心境稳定剂的临床应用进展

付华斌，赵彩霞，罗克勇，周小东

心境稳定剂(mood stabilizers，MS)也被称为抗躁狂药［1］，除抗躁狂作用外，对双相情感障碍也有稳定和预防复发作用，故又称情感稳定剂。MS最早仅指锂盐，后来将丙戊酸盐、卡马西平、拉莫三嗪以及近年的非典型抗精神病药也归为广义的MS。本文对近年MS的临床应用进展进行综述。

1 MS的定义

我国《双相障碍防治指南》［2］指出:MS是指对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂或抑郁转相，或导致发作变频的药物。Goodwin和 Malhi［3］认为，理想的 MS 应该对急性躁狂和抑郁发作均有效，并有预防复发的作用。该定义未提及躁狂或抑郁转相和发作变频。Bauer和Mitchner［4］则对 MS提出了所谓“2 ×2 定义”，即能治疗急性躁狂发作，能治疗急性抑郁发作，能预防躁狂复发，能预防抑郁复发。该定义的内涵与目前我国《双相障碍防治指南》［2］一致。

2 MS的分类

MS通常分为经典(常用)和非经典(候选)的MS。公认的经典MS为碳酸锂、丙戊酸盐(丙戊酸钠和丙戊酸镁)和卡马西平［2］。非经典的MS有拉莫三嗪、加巴喷丁、奥氮平、利培酮、奎硫平、氯氮平、阿立哌唑和齐拉西酮等［1-2，5］。也有文献将托吡酯归为非经典的MS［6-8］。MS增效剂有钙通道拮抗剂如尼莫地平、维拉帕米，甲状腺素，5-羟色胺1A(5-HT1A)受体拮抗剂如丁螺环酮、吲哚洛尔等。另外有关激素和多肽联合治疗心境障碍的研究也在增加［8］。

3 MS的临床应用

3.1 碳酸锂 已经证实锂盐是治疗躁狂急性发作的首选药物，总有效率为70%。该药除具有心境稳定作用还能减少自杀风险，但起效较慢，需用药2周左右显效［2，8-9］。常用剂量文献报道不一致，需个体化治疗。治疗量一般为600～2000 mg/d，分2或3次饭后服;小剂量开始，逐渐加量，维持量1000～1500 mg/d。急性期血锂浓度为0.6～1.2 mmol/L，维持期血锂浓度为 0.4 ～0.8 mmol/L，以 ≥0.6 mmol/L为宜［2，6］。血锂浓度为 1.5 mmol/L 时，患者可出现中毒症状:频繁呕吐、腹泻、淡漠、无力、肢体粗大震颤等;血锂浓度＞3.0 mmol/L可危及生命。一旦出现中重度中毒迹象，应立即停药并给予对症处理，如应用氨茶碱碱化尿液、甘露醇利尿排锂等。肾衰竭、严重心脏病及孕妇禁用。锂盐与5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)合用时，发生5-HT综合征的危险性增加，此时应严格控制SSRIs的剂量。服药期间不可低盐饮食，故对高血压患者应权衡利弊后使用。常见不良反应有口干、多饮、多尿、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、白细胞升高、双手细震颤、共济失调、甲状腺功能低下等［2，6，10］。服药时出现体液大量丢失易引起中毒。锂盐的治疗量与中毒量接近，应监测血锂浓度，需连续服药5 d，形成稳态血药浓度，在服药后12 h左右药物的吸收与排出达到动态平衡时所测血药浓度较为准确。现认为锂盐可能通过抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、上调神经营养因子(BDNF)表达、影响细胞的信号转导和细胞凋亡等起作用［11-12］。

3.2 丙戊酸盐 主要是丙戊酸钠、丙戊酸镁及其缓释片。丙戊酸盐不仅对一般躁狂发作有效，对混合性发作和快速循环发作有较好疗效，并能预防双相情感障碍复发。该药与碳酸锂一样，是目前使用最为普遍的心境稳定剂［2，6］，对锂盐无法耐受或反应不佳者是较理想的替换药物。常用治疗量600～1200 mg/d、初始剂量 600～1000 mg/d，或 10～15 mg/kg，2或3/d，空腹服，有效血药浓度为50～100 μg/ml，根据血药浓度调整剂量。不良反应发生率较低，常见恶心、厌食、呕吐和腹泻等［2］，少数有嗜睡、震颤、共济失调、脱发和烦躁不安等，急性胰腺炎罕见。服药期间应定期检测肝功能和血常规，孕妇、严重肝病、白细胞减少、6岁以下儿童禁用。有报道，丙戊酸钠可致畸、导致血小板减少、认知损害等［13-15］。丙戊酸盐增加苯巴比妥、苯妥英钠、乙琥胺和扑米酮的血药浓度;与华法林、肝素和溶栓药合用增加出血风险;与阿司匹林合用增加丙戊酸盐的药效和毒性;与传统抗精神病药、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂合用可降低其效应［2，6］。

3.3 卡马西平和奥卡西平 主要用于治疗躁狂发作，对于锂盐无效者换用卡马西平或奥卡西平可能有效。研究发现，奥卡西平是一种安全有效的新型心境稳定剂，可用作锂盐和卡马西平无效或不能耐受者的替代治疗，其耐受性优于卡马西平［16-17］。卡马西平治疗量一般为600～1200 mg/d，血药浓度为8 ～12 μg/ml。初始剂量 400 ～600 mg/d，2 或 3/d，维持量 300～600 mg/d，血药浓度不低于 6 μg/ml。缓慢加量以减少胃肠道反应。常见不良反应有头痛、眩晕、复视、视物模糊、共济失调和嗜睡［2，6］，少见口干、恶心、呕吐、腹痛和皮疹，其他有系统性红斑狼疮、心脏传导阻滞和充血性心力衰竭等。中毒可致谵妄甚至昏迷，需洗胃、服用活性炭和支持治疗。突然停药可诱发癫痫，应逐渐减量停药;长期服用需监测血尿常规和肝功能，骨髓抑制和心肾功能损害者禁用，青光眼和老年患者慎用。卡马西平可降低氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、拉莫三嗪血药浓度，与其他多种药物也有相互作用，故临床应尽量避免联合使用［2，6，8］。

奥卡西平常用剂量为600 mg/d，分2次服，每3天加300 mg，至1200 mg/d时观察疗效，最大量不超过2400 mg/d，维持量1200 mg/d。不良反应常见过度镇静，少见认知障碍、恶心、食欲减退、流涎、震颤、头昏、眩晕、静坐不能和旋转眼震等。在治疗最初的12周内，2.5%的患者可能出现低钠血症，故服药期间应监测血钠［2］。

3.4 拉莫三嗪、加巴喷丁和托吡酯 为抗抽搐药，是我国《双相障碍防治指南》［2］所推荐的新型心境稳定剂。拉莫三嗪主要用于双相抑郁急性期、双相障碍维持期治疗，对单相抑郁无效且不宜单独作为心境稳定剂。治疗量为50～400 mg/d，一般不超过200 mg/d。常规加量速度为第1～2周25 mg/d，第3～4周50 mg/d，以后每周加50 mg。如与丙戊酸盐合用加量速度应减半。常见不良反应为头痛、眩晕、嗜睡、共济失调和皮疹，可引起恶性皮疹，重者可导致死亡。加巴喷丁治疗双相躁狂发作，常用MS疗效不佳时可改用或加用本药。治疗量为800～2400 mg/d，分3次服。主要不良反应为眩晕、嗜睡、共济失调等。托吡酯对不同类型双相障碍有效，抗躁狂效果优于抗抑郁［6］。治疗量为 100～300 mg/d，不良反应为头晕、嗜睡、注意力下降、感觉异常等，但并非《双相障碍防治指南》［2］所推荐。

3.5 非典型抗精神病药 包括氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮［2，18］。美国 FDA已批准奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮对双相障碍急性躁狂的单药治疗。这些药物是否归为心境稳定剂文献报道不一，但较多研究显示，非典型抗精神病药可作为心境稳定剂或增效剂;美国APA 2009年版双相障碍的治疗原则中对中度以下的轻度躁狂或混合状态的治疗将阿立哌唑、喹硫平、利培酮与传统心境稳定剂放在同等位置［2，5，19-20］。非典型抗精神病药对代谢和心血管方面的影响值得关注，尤其是对老年和存在躯体疾病患者。一般认为其对代谢影响大小的顺序为氯氮平＞奥氮平＞利培酮＞喹硫平＞阿立哌唑＞齐拉西酮［21］，目前尚未见齐拉西酮对血脂影响的报道，笔者正在对此进行观察。同时应注意某些药物可能出现的不良反应［22-23］，如阿立哌唑致低血钾、老年患者服用喹硫平后出现上消化道出血等。非典型抗精神病药作为MS使用时应根据患者的具体情况综合考虑和评估，目前具体使用剂量尚不统一，但使用原则是初始剂量要小，缓慢加量，关键是注意个体化和药物间相互作用。

目前，已有MS治疗物质滥用、精神病患者、儿童和青少年非情感性障碍以及对认知功能影响等方面的报道［24-27］。随着有关研究的深入，今后MS的应用领域可能会进一步拓宽。

［1］江开达.精神病学［M］.2版.北京:人民卫生出版社，2010:288-290.

［2］沈启杰.双相障碍防治指南［M］.北京:北京大学医学出版社，2007:35-50.

［3］Goodwin G M，Malhi G S.What is a mood stabilizer?［J］.Psychol Med，2007，37(5):609-614.

［4］Bauer M S，Mitchner L.What is a"mood stabilizer"?An evidence-based response［J］.Am J Psychiatry，2004，161(1):3-18.

［5］童建明.非典型抗精神病药能成为新型心境稳定剂吗? ［J］.国际精神病学杂志，2010，37(1):43-46.

［6］施慎逊.心境稳定剂研究进展及合理应用［J］.中国处方药，2007，5(62):52-55.

［7］江开达.精神病学高级教程［M］.北京:人民军医出版社，2009:311-312.

［8］张明园，肖泽萍，译.精神病学教科书［M］.5版.北京:人民卫生出版社，2010:305-308.

［9］梅其一.双相障碍躁狂发作的治疗［J］.中华精神科杂志，2011，44(4):243-244.

［10］刘玉琴.碳酸锂致甲状腺功能低1例［J］.临床精神医学杂志，2012，22(1):68.

［11］Schloesser R J，Huang J，Klein P S，et al.Cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of bipolar disorder［J］.Neuropsychopharmacology，2008，33(1):110-133.

［12］Wada A.Lithium and neuropsychiatric therapeutics:neuroplasticity via glycogen synthase kinase-3beta，beta-catenin，and neurotrophin cascades［J］.J Pharmacol Sci，2009，110(1):14-28.

［13］汪春运.妊娠和哺乳期的心境稳定剂治疗［J］.四川精神卫生，2007，20(2):126-128.

［14］苏金哥，郭红丽，王秀芳，等.精神药物的不良反应［J］.临床精神医学杂志，2012，22(1):69-70.

［15］喻东山.丙戊酸钠的不良反应［J］.医药导报，2011，30(2):265-268.

［16］Juruena M F，Ottoni G L，Machado Vieira R，et al.Bipolar I and II disorder residual symptoms:oxcarbazepine and carbamazepine as add-on treatment to lithium in a double-blind，randomized trial［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2009，33(1):94-99.

［17］老帼慧，曾奕彬，王西林，等.奥卡西平和碳酸锂治疗双相障碍躁狂发作患者的对照研究［J］.临床精神医学杂志，2011，21(6):419-421.

［18］朱怡康，李春波，王继军，等.抗精神病药在妊娠期的用药安全性［J］.中华精神科杂志，2011，44(2):116-118.

［19］金卫东，陈炯，王鹤秋，等.喹硫平联合碳酸锂或丙戊酸钠治疗双相躁狂的多中心随机对照研究［J］.中国新药与临床杂志，2006，25(12):893-896.

［20］张瑾.非典型抗精神病药研究进展［J］.齐齐哈尔医学院学报，2010，31(2):254-255，256.

［21］官丹蕊，卓东炳.第二代抗精神病药物不良反应的比较研究［J］.海南医学，2011，22(11):46-48.

［22］周磊.阿立哌唑致低血钾1例［J］.临床精神医学杂志，2012，22(1):26.

［23］付华斌，周小东，韩亚光，等.老年脑器质性精神障碍患者服用奎硫平后上消化道出血二例［J］.华北国防医药，2009，21(4):26.

［24］Ventriglio A，Vincenti A，Centorrino F.Use of mood stabilizers for hospitalized psychotic and bipolar disorder patients［J］.Int Clin Psychopharmacol，2011，26(2):88-95.

［25］Maremmani I，Pacini M，Lamanna F.Mood stabilizers in the treatment of substance use disorders［J］.CNS Spectr，2010，15(2):95-109.

［26］Amaladoss A，Roberts N，Amaladoss F.Evidence for use of mood stabilizers and anticonvulsants in the treatment of nonaffective disorders in children and adolescents［J］.Clin Neuropharmacol，2010，33(6):303-311.

［27］蒋泽宇，林鄞，苗国栋，等.碳酸锂、丙戊酸钠及奎硫平对双相障碍患者认知功能的影响［J］.临床精神病学杂志，2012，22(1):24-26.