盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆的疗效研究

杨 红，朱德生

老年痴呆是一种神经退行性疾病，病变基础为大脑皮质、海马等中枢神经细胞功能退化，临床以高级认知功能下降为主，表现为不同程度记忆力、判断力、定向力等下降，常伴有进行性日常生活能力减退、情感反应障碍和性格改变[1]。随着社会人口老龄化，老年痴呆患病率逐年增加，给家庭和社会造成沉重负担。本研究总结2009年1月—2010年9月106例本院就诊的老年痴呆患者的临床资料，观察盐酸多奈哌齐对老年痴呆病程及转归的影响。

1 资料与方法

1.1 诊断标准及排除标准 老年痴呆诊断标准：根据美国国立神经疾病研究院和脑卒中-老年性痴呆及相关疾病协会(NINDS-ADRDA)标准诊断阿尔茨海默病(AD)；根据美国国立神经疾病与脑卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会(NINDS-AIREN)标准诊断血管性痴呆(VaD)；并行Hachiski缺血量表评分，用于AD与VaD的鉴别，包括13项，<4分为AD，>7分为VaD；采用美国精神疾病诊断标准DSM-Ⅳ诊断其他类型痴呆。患者或家属签署知情同意书。排除标准：脑肿瘤或交通性脑积水引起痴呆者，老年抑郁患者，伴有严重内科疾病影响智能者，无可靠陪护不能监控患者服用药物者，患者信息提供不可靠者。

1.2 研究方法 106例老年痴呆患者按入院先后编号，查随机数字表，单数为治疗组，偶数为对照组。随访起始时间为2009年1月1日，终止时间为2012年9月30日，结局事件为：(1)观察到终止日期为生存者；(2)死于本病或死于本病的并发症；(3)死于其他疾病如心肌梗死、脑梗死、肺炎等；(4)随访中失去联系，如迁移。随访过程中调查并记录患者临床症状、体征及简易精神状况检查表(MMSE)评分、日常生活能力量表(ADL)评分。

1.3 治疗方法 两组均积极治疗原发病，并继续服用既往用药如降血压、降血糖、扩张冠状动脉及抗血小板等药物。在此基础上，治疗组给予盐酸多奈哌齐(安理申)5 mg〔卫材(中国)药业有限公司生产，规格：5 mg/片×7片〕，口服，1次/晚，持续服用；对照组不给予任何改善智能的药物。

1.4 疗效评价 选择治疗前、随访3个月时及2年时患者临床症状、体征及MMSE评分、ADL评分作为观察指标。MMSE包括定向力、即刻记忆力、计算力、注意力、延迟记忆和语言等。ADL包括11个调查问题，主要为进食、洗澡、洗脸、刷牙、梳头、穿衣及穿鞋系鞋带、大小便控制、入厕、行走及上下楼梯等平时生活中的基本能力；以总分>60分为良，表示能保证基本的生活能力，轻微依赖或无依赖；41～60分为中，表示生活能力稍有障碍，有轻度依赖；≤40分为差，表示生活能力非常差，大部分依赖或完全依赖他人照顾。

1.5 安全性和耐受性评价 每4周进行1次安全性和耐受性的评价，直到随访研究结束。评价内容包括两组患者药物的不良反应和神经系统检查、生命体征检查(心率、血压和呼吸)、实验室检查(血常规、尿常规和血生化，心电图，脑电图)等。

2 结果

2.1 患者一般情况 106例老年痴呆患者中男44例(41.5%)，女62例(58.5%)；年龄60～90岁，平均72.9岁，60～75岁82例(77.3%)，76～90岁24例(22.7%)；病程为6个月～5年，平均(2.6±0.7)年；大学学历以下73例(68.9%)，大学及大学以上学历33例(31.1%)；AD 72 例(67.9%)，VaD 23例(21.7%)，其他类型痴呆11例(10.4%)，其他类型痴呆包括额颞叶痴呆4例、脑创伤后痴呆3例、帕金森病性痴呆2例、路易体痴呆1例、麻痹性痴呆1例。分组后其中治疗组53例，对照组53例，两组性别、年龄、教育程度、既往病史、合并疾病、家族史间比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 失访情况 随访2年期间失访14例(13.21%)，其中治疗组6例，对照组8例。失访原因：随子女外迁2例、死亡12例，死亡原因为非特异性：呼吸道感染4例、冠心病3例、脑梗死2例、脑出血1例、肺癌1例、压疮感染1例。

2.3 疗效分析

2.3.1 MMSE评分比较 治疗前及随访3个月时两组MMSE评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；随访2年时两组MMSE评分比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3.2 ADL评分等级比较 治疗前及随访3个月时两组ADL评分等级间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；随访2年时两组ADL评分等级间比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4 安全性和耐受性评价 治疗组出现不良反应9例，发生率为20.0%，其中全身乏力3例、失眠2例、恶心2例、头晕1例、皮疹1例，均给予对症处理后好转；对照组出现不良反应5例，发生率为10.6%，其中恶心呕吐2例、头晕2例、全身乏力1例，均给予对症处理后好转。两组患者随访时血常规、尿常规、血生化、心电图检查均正常。治疗组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(χ2=1.38，P>0.05)。两组均无因不良反应而退出研究者。

组别例数治疗前随访3个月随访2年对照组4518 1±4 117 6±5 714 3±3 7治疗组4718 6±3 518 2±2 117 2±2 7t值0 6300 6754 308P值0 5300 5010 000

表1 两组患者一般情况比较Table 1 Comparison of general condition between two groups

注：*为t值

表3 实访治疗组与对照组治疗前及随访时ADL评分等级比较〔n(%)〕Table 3 Comparison of ADL scores between treatment group and control group at different times

3 讨论

3.1 老年痴呆流行病学特点 据流行病学数据分析，目前全球有2 420万老年痴呆患者，每年有460万新发痴呆病例[2]，其发病率相当于全球非致命性脑卒中的发病率[3]。

目前，中国、拉丁美洲和印度正处于人口老龄化急剧发展阶段，老年痴呆患者日益增多，全球有66%的痴呆患者生活在发展中国家，但只有不到十分之一以人群为基础的痴呆研究在这些国家开展[4]。为提供痴呆循证医学证据、提高对痴呆的认识、加大对痴呆的社会健康保障，10/66的痴呆研究小组在印度、中国、尼日利亚、古巴、多米尼加共和国、巴西、委内瑞拉、墨西哥、秘鲁和阿根廷等发展中国家开展了以人群为基础的干预研究，研究报告显示：采用10/66的痴呆研究方法，痴呆发生率为(18.2～30.4)/1 000人年，而采用DSM-Ⅳ诊断标准，痴呆发生率为(9.9～15.7)/1 000人年，前者是后者的1.4～2.7倍[5]，提示采用DSM-Ⅳ标准诊断的痴呆发生率较实际人群痴呆发生率低。

据研究报道，老年痴呆中AD占62%，VaD占19%，混合性AD或VaD占12%，其他类型痴呆占5%[6]。本研究显示，老年痴呆中AD占67.9%，VaD占21.7%，其他类型痴呆占10.4%。女性痴呆患者占58.5%，男性痴呆患者占41.5%，结果与文献报道一致[6]。

3.2 老年痴呆危险因素 老年痴呆发病的危险因素较多，如年龄、性别、受教育程度、个人性格、生活方式、社会交往及其他基础疾病均与痴呆的发生有关。

2012年一项队例研究对墨西哥、古巴、中国及其他国家12 887例老年人进行了5年随访，资料表明高龄〔危险比(HR)=1.67，95%CI(1.56，1.79)〕、女性〔HR=0.72，95%CI(0.61，0.84)〕和低教育水平〔HR=0.89，95%CI(0.81，0.97)〕是痴呆发生的独立危险因素，而职业不是痴呆发生的危险因素〔HR=1.04，95%CI(0.95，1.13)〕[5]。本研究显示，大学学历以下的痴呆患者占68.9%，大学及大学以上学历的痴呆患者占31.13%。

老年人随着年龄增长，痴呆发病率增加。Meta分析显示，从65～90岁，每隔5年，痴呆的发生人数要翻1倍[7]。另一项研究显示，痴呆发生率在90岁以上的老年人中呈指数增长，90～94岁的发病率为12.7%，95～99岁为21.2%，100岁以上为40.7%[8]。90岁以上老年人痴呆的全因发病率为18.2%/人年〔95%CI(15.3，21.5)〕[9]。本研究显示，痴呆患者中60～75岁者占77.3%，76～90岁者占22.7%，年龄偏大组痴呆发生率低。产生原因可能与人群中高龄痴呆患者死亡率较低龄痴呆患者高有关。

痴呆与个人性格、生活方式、社会交往等因素有关，外向型性格结合低神经质个体发生痴呆的风险相对减少[10-11]。一项关于社会活动与认知能力关系的研究，将1 138例未发生痴呆患者纳入研究对象，随访时间平均为5.2年，结果显示，老年人社会活动分值每增加1分，认知能力下降风险减少47%，表明老年人群社会活动越多，认知能力下降越小[12]。良好的社交网络对老年女性的认知功能有一定保护作用[13-14]。另一队例研究显示，早年抑郁是痴呆发生的一个危险因素，其可使痴呆的发生率增加1倍，晚年抑郁对痴呆发生的影响尚有争议[15]。

VaD与心脑血管疾病密切相关。社区研究显示，既往有卒中病史患者的痴呆发病率为30%，是既往无卒中病史患者的3.5～5.8倍，卒中后1年痴呆累积发病率为7%，3年后为10%，5年后为15%，25年后为48%[16]。卒中后痴呆患者较卒中后未发生痴呆患者的死亡风险增高，前者是后者的2～6倍，原因主要为VaD患者血管危险因素较多，易发生严重心脑血管事件或并发其他疾病，临床易重点治疗心脑血管原发疾病，而轻视对痴呆的诊治，促进了痴呆或并发症的发生，增加了卒中后痴呆患者死亡风险。

3.3 老年痴呆评估工具、药物干预及安全性评价 MMSE是神经心理学最常用的筛查测试工具，应用于个体认知功能的判断，灵敏度为80%～85%，特异度为76%～80%，MMSE评分不但用于痴呆患者个体生存预测，而且可应用于老年痴呆人群的社会经济管理[17]。认知减退导致的日常生活能力损害是痴呆诊断标准的重要组成部分，因此在诊断老年痴呆时应对日常生活能力进行评估，ADL是一种简短、敏感的知情者问卷，能稳定地区分痴呆与非痴呆，可反映临床痴呆分级，已被广泛用于痴呆严重程度的分级评估[18]。本研究应用MMSE评分和ADL评分，既能评估痴呆患者精神状况，又能评估痴呆患者日常生活能力，二者结合，便于观察痴呆患者的病程及药物干预后病情变化。

老年痴呆发病机制可能与中枢神经系统乙酰胆碱水平降低有关。胆碱酯酶抑制剂是目前临床治疗老年痴呆的一类药物，其机制为通过抑制胆碱酯酶活性，增加大脑皮质和海马的乙酰胆碱神经递质，改善神经-神经突触功能障碍及细胞死亡或功能退化所致乙酰胆碱递质的减少[1]。盐酸多奈哌齐是中枢神经系统乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂，能够提高中枢神经系统，特别是大脑皮质和基底核神经突触中乙酰胆碱浓度，从而改善认知功能[19]。本研究结果显示，随访2年时，采用盐酸多奈哌齐治疗的老年痴呆患者MMSE评分及ADL评分均优于对照组，提示该药治疗有效。

本研究对胆碱酯酶抑制剂的安全性进行了评估，密切观察了药物治疗的不良反应，主要表现为消化系统和神经系统症状，包括腹泻、恶心呕吐、失眠、头晕、皮疹及焦虑等症状，可能与胆碱能活性有关。本研究两组不良反应发生率间无差异。

老年痴呆作为老年人常见的中枢神经系统疾病，给社会和患者家庭带来巨大医疗负担，已引起广泛关注。我们期待通过临床评估与基础研究进一步明确老年痴呆危险因素，采取积极预防与治疗措施，提高老年痴呆患者生存率。而临床评估在老年痴呆预防与治疗策略选择中具有重要意义，在降低远期痴呆发生率及提高患者生活质量方面将带来巨大效益。

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