氟哌噻吨美利曲辛联合右佐匹克隆治疗伴抑郁和(或)焦虑状态及失眠症状的慢性紧张型头痛的临床疗效研究

李英杰，李亚楠，郭英俊，徐 谦，王冰洁，孔桂良

紧张型头痛是各类头痛中最常见的一种，然而平均每月发作超过15 d的慢性紧张型头痛(CTH)明显影响患者的工作效率和生活质量[1]。临床观察发现，长久的抑郁、焦虑状态及失眠常诱发CTH，而久治不愈的CTH也同样容易激发抑郁、焦虑情绪及失眠发生，本研究观察氟哌噻吨美利曲辛联合右佐匹克隆治疗伴有抑郁和(或)焦虑状态及失眠症状的CTH的有效性及安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年2—11月于我院神经内科门诊就诊的CTH患者100例，均符合2004年《国际头痛学会分类修订版(ICHD2Ⅱ)》的诊断标准[2]。入选标准：汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分>8分和(或)汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分>7分；伴有入眠困难，每晚在30 min内难以入睡，睡眠总时间<6 h；1个月内未接受其他抗抑郁、抗精神病及镇静催眠药物治疗。72例患者曾服用止痛药，病程1～23年。按随机数字表将患者随机分为两组，氟哌噻吨美利曲辛单药治疗组(单药组)50例，其中男21例，女29例；年龄20～66岁，平均(43.2±10.1)岁；病程为(11.2±9.1)年。氟哌噻吨美利曲辛联合右佐匹克隆治疗组(联合组)50例，其中男22例，女28例；年龄21～68岁，平均(44.1±11.1)岁；病程为(11.4±10.8)年。两组患者性别、年龄及病程具有均衡性。

1.2 治疗方法 单药组给予氟哌噻吨美利曲辛(黛力新；每片含氟哌噻吨0.5 mg，四甲蒽丙胺10 mg；丹麦灵北制药公司)每日早晨、中午各1片。联合组在给予氟哌噻吨美利曲辛基础上(用法同单药组)，每晚睡前加服右佐匹克隆(天土力制药集团股份有限公司)1片。两组治疗观察时间为8周，治疗期间两组均不合用其他抗抑郁、抗精神病、镇静催眠药物。

1.3 观察指标及疗效评定 治疗前及治疗2周末、8周末采用疼痛视觉模拟评分(VAS)卡尺、HAMD、HAMA、匹茨堡睡眠质量指数量表(PSQI)进行评定。PSQI由19个自评问题和5个他评问题组成，仅对19个自评问题的7个因子计分，满分为21分，得分越高表示睡眠质量越差，PSQI评分>7分作为我国成人睡眠质量问题参考值。治疗中采用不良反应症状量表(TESS)评分及8周末通过实验室检查(血尿常规、肝肾功能)、血压和心电图结果评定治疗的安全性。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后各评分比较 单药组及联合组患者VAS、HAMD、HAMA、PSQI评分同组内治疗前后比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。其中单药组在治疗2周末VAS、HAMD、HAMA评分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而PSQI评分与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，在治疗8周末VAS、HAMD、HAMA、PSQI评分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；联合组在治疗2周末及8周末VAS、HAMD、HAMA、PSQI评分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组治疗8周末VAS、HAMD、HAMA、PSQI评分与治疗2周末比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗前VAS、HAMD、HAMA、PSQI评分与单药组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；联合组在治疗2周末HAMA、PSQI评分与单药组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而VAS、HAMD评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗8周末PSQI评分与单药组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而VAS、HAMD、HAMA评分比较差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者TESS评分及实验室结果比较 两组均出现不良反应，单药组口干7例，头晕5例，食欲减退3例，便秘3例，胃部不适2例，性功能障碍2例；联合组口干6例，头晕6例，食欲减退5例，便秘4例，胃部不适3例；两组不良反应多发生在2周内，均较轻微，未进行特殊处理，随着治疗时间延长不良反应逐渐消失。两组治疗后2周TESS评分〔(3.23±1.36)分 vs.(3.11±1.42)分〕及8周TESS评分〔(3.96±1.31)分vs.(3.94±1.44)分〕比较，差异均无统计学意义(t=0.43，P=0.68；t=0.07，P=0.94)。两组患者血尿常规、肝肾功能、血压及心电图治疗前后均无异常变化。

3 讨论

CTH病因及发病机制仍不完全清楚。目前认为CTH的发病与社会心理因素、精神紧张、焦虑抑郁情绪、失眠等密切相关[3]。许多患者可能在某次焦虑、紧张、抑郁、失眠等后出现头痛，以后转为慢性头痛。大多临床观察发现CTH患者常伴有不同程度的紧张、焦虑、抑郁情绪及失眠症状。因此，CTH与抑郁、焦虑情绪及失眠的因果关系仍有争议。总之，头痛与抑郁、焦虑情绪及失眠常同时出现，且相互影响。已有研究资料显示抗焦虑、抗抑郁药治疗CTH均有效，尤其对于伴有焦虑、抑郁的CTH患者疗效更佳[4]。氟哌噻吨美利曲辛是由小剂量的三氟噻吨和小剂量的四甲蒽丙胺组成的复方制剂，具有抗焦虑、抗抑郁的双重作用。目前氟哌噻吨美利曲辛已广泛用于治疗神经症及躯体疾病引起的焦虑、抑郁状态，对于治疗CTH亦有研究报道[5]。本研究同样证实氟哌噻吨美利曲辛治疗CTH有效，氟哌噻吨美利曲辛较好缓解CTH患者头痛症状的原因主要与其具有抗焦虑、抗抑郁的双重作用有关。同时因CTH的发病机制与去甲肾上腺素及5-羟色胺等神经递质异常变化有关[6]，而氟哌噻吨美利曲辛可提高突触间隙去甲肾上腺素及5-羟色胺等多种不同神经递质的含量，调整中枢神经系统的传导功能。本研究中在治疗8周末与治疗前比较，氟哌噻吨美利曲辛联合右佐匹克隆组和单纯应用氟哌噻吨美利曲辛组的VAS、HAMD、HAMA、PSQI评分均明显下降，而两组间VAS、HAMD、HAMA评分无显著差异，提示治疗8周末两组在缓解头痛及控制抑郁、焦虑情绪方面总体疗效无差异。但氟哌噻吨美利曲辛联合右佐匹克隆组在治疗2周末时，HAMA、PSQI评分较单纯应用氟哌噻吨美利曲辛组下降更明显，提示联合组对于伴有情感障碍及失眠症状的CTH患者来说，能够更好、更快地控制患者抑郁、焦虑状态及失眠症状。

表1 两组患者治疗前后VAS、HAMD、HAMA、PSQI评分比较分)Table 1 Comparison of VAS，HAMD，HAMA，PSQI before and after treatment between two groups

注：VAS评分=疼痛视觉模拟评分，HAMD=汉密尔顿抑郁量表，HAMA=汉密尔顿焦虑量表，PSQI=匹茨堡睡眠质量指数量表；与治疗前比较，*P<0.05；与治疗后2周末比较，△P<0.05

CTH，尤其是伴有抑郁和(或)焦虑状态及失眠症状的CTH患者经常求助于各类医疗机构，有学者形象地称之为“逛医”或称之为“难缠患者”，是临床医生比较棘手且需要处理的主要健康问题。对这些患者实施理疗、局部按摩、生物反馈、心理治疗等方法虽可在一定程度上缓解患者的躯体症状，但药物(包括止痛药、抗焦虑抑郁药及镇静药)治疗仍是此类患者常用和最终选择的措施。本研究中氟哌噻吨美利曲辛联合右佐匹克隆对此类患者有良好的治疗效果，但用药时间、如何停药以及如何个体化治疗将是今后研究的主要课题。

1 Guitera V，Muoz P，Castillo J，et al.Quality of life in chronic daily headache：a study in a general population[J].Neurology，2002，58(7)：1062-1065.

2 Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.The International Classification of Headache Disorders：2nd edition[J].Cephalalgia，2004，24 Suppl 1：9-160.

3 Zwart JA，Dyb G，Hagen K，et al.Depression and anxiety dissorders associated with headache frequency.The Nord-Trøndelag Health Study[J].Uur J Neurol，2003，10(2)：147-152.

4 王路，彭淼，池丹妮，等.紧张型头痛的心身机制[J].中国疼痛医学杂志，2011，17(5)：56-61.

5 刘光健，王云甫，刘勇，等.联合黛力新治疗伴有情感障碍慢性紧张型头痛随机对照研究[J].中国疼痛医学杂志，2009，15(2)：72-75.

6 Bendtsen L，Jensen R，Hindberg I，et al.Serotonin metabolism in chronic tension-type headache[J].Cephalalgia，1997，17(8)：843-848.

7 Zammit GK，McNabb LJ，Caron J，et al.Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for primary insomnia[J].Curr Med Res Opin，2004，20(12)：1979-1991.