235例儿童万古霉素血药浓度与不良反应分析

张海霞，杨 智，何莉梅，彭翠英，龙 荣，祝文兵，何周康

万古霉素属于糖肽类抗生素，临床用于治疗葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌严重感染，尤其是对其他抗菌药耐药的耐甲氧西林菌株。本品可致严重的耳毒性和肾毒性，大剂量、长疗程应用时尤易发生，特别对于婴幼儿、老年和肾功能不全患者。治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)是减少万古霉素不良反应的重要措施，在临床工作中得到广泛应用。万古霉素血药浓度维持在一定的治疗窗内，可确保减少不良反应的发生［1］。但是，在临床实践中，严重不良反应的实际发生率很低，甚至有研究发现，即使万古霉素谷浓度高于15 mg/L，或接受10倍常规剂量的治疗，也未见长期或短期的不良反应发生［2-4］。所以，关于万古霉素血药浓度监测的意义，尚存一定的争议［2-5］。笔者分析了235例儿童万古霉素血药浓度监测结果与发生的不良反应，为万古霉素TDM对临床治疗的指导意义提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择我院2008年10月至2012年6月期间使用万古霉素(稳可信，日本礼来公司)治疗的住院患儿235例。男161例，女74例，年龄7 h～9岁。疾病分布情况见表1。病原学检测结果见表2。

1.2 治疗方法 入院时经头孢菌素等经验用药治疗3～5 d后无效，血和/或痰、脑脊液、分泌物培养结果为金黄色葡萄球菌等细菌，药敏试验对万古霉素敏感，改为万古霉素治疗。根据患儿年龄、体重计算，用药剂量均为15 mg/kg，新生儿0～7 d龄(早产儿按纠正胎龄)，间隔12 h给药1次;新生儿＞7 d龄，间隔8 h给药1次，疗程7～30 d。

表1 疾病分布情况(例，%)

表2 病原学检测结果

1.3 血药浓度测定 于万古霉素给药4～5个维持剂量后，于下一次给药前30 min内抽取静脉血1.0 mL。处理血样后，参照已建立的万古霉素测定方法检测血药浓度。流动相:乙腈∶0.025 mol/L KH2PO4(7.2∶92.8%);检测波长:230 nm;色谱仪:Agilent 1100 Series。本血药浓度测定方法经室内质控(Sigma，万古霉素标准品)，并参与卫生部临床检验中心临床检验室间质量评价。

1.4 不良反应监测 用药前后检查肝肾功能及听觉诱发电位以监测药物不良反应。由于万古霉素除了可导致肾功能及听力损伤，还可造成肝功能损害，出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶上升，有必要进行定期检查。因此，笔者监测了患者的肝功能。血清尿素氮、肌酐、尿酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶用全自动生化检测仪(型号:西门子ADVIA2400)检测。

采用国际通用的生化指标，根据用药后发生血清生化检测的异常情况，肝功能损害诊断标准［6］:血清丙氨酸转氨酶 (ALT，正常值 0 ～40 IU/L)或结合胆红素(CB，正常值 0～6 μmol/L)升高至正常值上限2倍以上;或血清天冬氨酸转氨酶(AST，正常值0～40 U/L)、碱性磷酸酶(ALP，正常值0～500 IU/L)、总胆红素(TB，正常值3.4～17.1 μmol/L)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。并经血清肝炎抗原抗体系统检查、病史分析，排除各种类型病毒性肝炎和其他导致肝损害的原因。

药物所致急性肾损伤(AKI)符合以下标准:①有明确的用药史;②用药后14 d内发生肾功能减退，达到AKI诊断标准;③肾脏大小正常或增大。AKI的诊断标准采用2005年急性肾功能损伤网络工作组(Acute kidney injury network，AKIN)制定的共识:48 h内血肌酐上升26.5 μmol/L或较原水平增高50%;和(或)尿量减少 ＜0.5 mL/(kg·h)，持续6 h 以上(排除梗阻性肾病或脱水状态)［7-8］。

2 结果

2.1 血药浓度及不良反应分布情况 235例患儿万古霉素平均谷浓度为(4.23±4.86)mg/L，不良反应具体分布情况见表3。

表3 万古霉素血清谷浓度及不良反应分布情况

由表3可见，235例应用万古霉素治疗的患儿中，共发生不良反应39例，不良反应发生率为16.6%。不同血药浓度病例组发生不良反应的类型分布比较差异无统计学意义(P＞0.05)。主要发生的不良反应为肝功能、听力损害，发生率分别为9.4%和6.8%，仅发生1例(0.4%)肾功能损害。肝功能损害、听力损害的发生率明显高于肾功能损害(P＜0.05)。3个不同范围血药浓度病例组不良反应发生率分别为15.5%、17.3%、22.7%，差异无统计学意义(P＞0.05)。且随着浓度增加，不良反应发生率并没有趋势性增加(趋势检验P＞0.05)。

不同血药浓度病例组不良反应的构成比经SAS 9.2软件统计分析，其余数据均经SPSS 16.0软件统计分析。

2.2 治疗前后肝肾功能指标变化 治疗前后血清尿素氮、肌酐、尿酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶平均值见表4。

表4 治疗前后肝肾功能指标

由表4可见，经配对样本比较Wilcoxon检验，除了谷草转氨酶外，万古霉素用药前后肝肾功能指标比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，但其平均值均处于正常参考值范围之内，故不具有临床意义。行Bivariate Correlation分析，不同血药浓度与治疗前后肝肾功能指标变化值均无显著相关(均P＞0.05)。

3 讨论

随着万古霉素纯度提高，其剂量与血药浓度的线性关系已经明确，临床中已不需要常规进行TDM［9］。但婴幼儿尤其是新生儿器官处于未完全发育成熟阶段，药物代谢延迟，血药高浓度持续时间长，因此，对新生儿等特殊群体患者临床使用万古霉素时，仍需常规做TDM，以防止不良反应发生［5，9-10］。本研究结果显示，主要发生的不良反应为肝功能损害及听力损害。本研究病例近90%为新生儿，还包括一部分早产儿。新生儿尤其是早产儿，肝脏药物代谢酶活性差，出生2周内新生儿肝脏清除药物的能力显著低于成人，仅为成人的20%～30%，且常常由于能量摄入不足、黄疸及心/肺功能不全等病理情况，导致清除能力更低。综上所述，对多数药物而言，与年长儿比较，新生儿缓慢的代谢反应导致药物半衰期延长，从而易造成药物的蓄积中毒［11］。本研究结果提示，除了传统观念提出的万古霉素的耳、肾毒性，儿童尤其是新生儿应用万古霉素时，还需警惕肝损害。

近年来，随着药物纯度提高及用药的合理化，有关万古霉素导致耳毒性的报道愈来愈少。研究提示，当血药浓度＞80 mg/L会产生耳毒性［4］。虽然本研究病例中无一例血药浓度＞80 mg/L，但听力损伤的发生率仍较高(达6.8%)。这也与本研究病例大部分为新生儿这一特殊群体有关。虽然新生儿听力损伤的危险因素诸多，如感染、高胆红素血症、低体重、家族史等，但本研究中发生听力损害的病例，经药物不良反应关联性评价为“可能”，不能排除万古霉素所致听力损害，故仍纳入研究病例。这一结果提示，在新生儿这一特殊人群，仍需警惕万古霉素引起的听力损伤。

本研究结果显示，万古霉素造成肾功能损害的发生率很低，这与近年来大多数研究结果是一致的。随着万古霉素药物纯度提高及应用合理化，常规用药剂量导致肾功能损害少见，发生率与其他常用抗菌药物无显著差异，且发生肾功能损害患者的血药谷浓度多超过30 mg/L［4］。本研究的样本中，除了有2例血药谷浓度高于30 mg/L，其余均低于20 mg/L。此2例血药浓度超过30 mg/L的患儿并未发生肾功能损害，仅有1例血药浓度低于5 mg/L的患儿出现肾功能损害，提示临床用药时，需注意个体反应差异。另外，绝大多数患儿用药前肾功能均处于正常范围，且用药剂量和疗程受到严格控制，避免与其他肾毒性药物(如氨基糖苷类抗菌药物)联用，从而也大大减少了肾功能损害发生的几率。

综上所述，本研究结果表明，在儿童尤其是新生儿应用万古霉素时，除了肾功能损伤，还需特别警惕肝功能损害及听力损害，并应根据患者个体差异合理给药和监测药物不良反应，以进一步提高疗效，降低用药风险。

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