培美曲塞二钠联合奈达铂治疗老年晚期肺腺癌的临床疗效及安全性观察

凌华晃，李 涛，吴祥成，蔡茂德，苏炳光

近年来，肺癌的发病率和病死率都呈逐年上升趋势，已成为全世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占80%～85%。然而大部分患者就诊时已处于Ⅲ～Ⅳ期，其中年龄＞70岁的肺癌患者几乎超过30%。对于这部分晚期非小细胞肺癌的综合治疗，化疗仍是最重要的手段之一，但化疗效果仍未令人满意。特别是老年患者这一特殊群体，常合并脏器功能减退，因而对化疗耐受性较差，也限制了化疗药物的应用。本研究比较了老年晚期肺腺癌患者采用培美曲塞二钠联合奈达铂与吉西他滨联合奈达铂的治疗效果及安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准 (1)年龄≥65岁;(2)国际抗癌联盟 (UICC)1997年TNM分期标准:Ⅲ～Ⅳ期;(3)有胸部CT或X线检查测量肿瘤大小作为客观观察指标;(4)血常规、肝肾功能正常，心电图正常;(5)KPS评分≥60分，预计生存期超过3个月;(6)入组前均未进行过放、化疗等综合治疗;(7)患者及家属签署知情同意书。排除标准:(1)患者因各种原因要求退出;(2)失访。

1.2 临床资料 选取高州市人民医院化疗科2009年1月—2012年6月收治的老年晚期肺腺癌患者47例为研究对象，均经病理确诊为肺腺癌，其中男32例，女15例;年龄65～80岁，中位年龄71岁;Ⅲa期10例，Ⅲb期28例，Ⅳ期9例。采用随机数字表法将患者随机分成对照组和观察组。对照组20例，男13例、女7例，年龄66～78岁、中位年龄70岁，Ⅲa期4例、Ⅲb期13例、Ⅳ期3例;观察组27例，男17例、女10例，年龄65～80岁、中位年龄72岁，Ⅲa期6例、Ⅲb期15例、Ⅳ期6例。两组患者性别、年龄、TNM分期具有均衡性，均签署知情同意书。

1.3 治疗方案及给药方法 对照组患者采用吉西他滨 (GEM，哈尔滨誉衡药业有限公司生产，商品名誉捷)联合奈达铂 (NDP，齐鲁制药有限公司生产，商品名鲁贝)，方案为:吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注第1天，奈达铂80 mg/m2，静脉滴注第1天，21 d为1个化疗周期。观察组患者采用培美曲塞二钠 (PEM，齐鲁制药有限公司生产，商品名赛珍)联合奈达铂，方案为:培美曲塞二钠500 mg/m2，静脉滴注第1天，奈达铂80 mg/m2，静脉滴注第1天，首次应用培美曲塞二钠前1周开始应用维生素B121 000 μg肌肉注射1次，同时开始口服叶酸400 μg/d，于培美曲塞二钠应用后21 d结束，应用培美曲塞二钠前24 h开始口服地塞米松4 mg，2次/d，连服3 d，21 d为1个化疗周期。预处理:两组患者化疗前常规给予5－羟色胺3(5－HT3)受体拮抗剂防治呕吐，并均给予最佳支持治疗，每例患者至少完成2个周期化疗，化疗前及每周期化疗结束后定期检测血常规、肝肾功能。

1.4 疗效评价及评价方法 疗效评价采用UICC(1988年)实体瘤疗效评价标准评价治疗效果，分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、稳定 (SD)和进展(PD)，以CR和PR计算有效率。化疗毒副作用按世界卫生组织 (WHO，1999年)评价标准进行评估。评价方法:每位患者在治疗周期前1 d查胸部X线片或胸部CT测量肿瘤大小，进行疗效评价。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 随访截至2012年11月，47例患者共接受108个周期治疗，并能进行客观疗效评价，观察组27例中18例患者接受2个周期，9例接受3个周期，有效率为40.7%(11/27);对照组中20例患者，14例患者接受2个周期，6例患者接受3个周期，有效率为35.0%(7/20)，两组有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.0720，P=0.7885，见表 1)。

表1 对照组与观察组临床疗效比较 (例)Table1 Comparison of clinical efficacy between the control group and the treatment group

2.2 毒副作用 两组患者化疗毒副作用主要表现为:骨髓抑制、恶心呕吐、食欲下降、脱发及肝肾功能损害。观察组Ⅲ度以上白细胞减少发生率较对照组降低，差异有统计学意义 (χ2=4.3649，P=0.0330)，但白细胞减少的总发生率及其他各项毒副作用的总发生率两组间差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

表2 对照组与观察组毒副作用比较 (例)Table2 Comparison of toxicities between the control group and the treatment group

3 讨论

在我国肺癌的发病率和病死率从20世纪70年代明显增加，到目前成为我国升幅最大的恶性肿瘤［1］。早期非小细胞肺癌采用以手术为主的综合治疗，晚期非小细胞肺癌以化疗为主，一线方案为吉西他滨联合顺铂。但是老年人因为身体功能衰退，对化疗耐受性差，多采用肾毒性较低的第三代铂类联合吉西他滨治疗，而两药联合出现的骨髓毒性对老年患者身体是一个难题。

培美曲塞是一个全合成的多靶点抗叶酸化疗药物，它主要通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。它可以抑制DNA复制和细胞分裂所需要的多个关键酶，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成减少，从而影响肿瘤细胞DNA和RNA 合成，抑制细胞增殖［2－6］。

多西紫杉醇是非小细胞肺癌二线治疗的标准方案，Hanna等［7］直接对培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗非小细胞肺癌进行了大规模的Ⅲ期对照研究。结果发现培美曲塞与多西紫杉醇两组治疗的总有效率及中位生存相似，但是毒副作用要轻，培美曲塞组Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少仅5.3%，多西紫杉醇组中却高达40.2%，培美曲塞组中性粒细胞减少性发热、腹泻等较多西紫杉醇组减少，因毒副作用而住院明显减少。基于这项及类似研究，美国食品药品管理局 (FDA)在2004－08－19批准培美曲塞应用于复治晚期或转移性非小细胞肺癌治疗。随后国内外有很多实验将培美曲塞单药或联合铂类、非铂类用于非小细胞肺癌的一线治疗，均获得良好的疗效和安全性［8］。2008年美国 FDA批准增加培美曲塞与顺铂联用作为局部恶化和转移的非鳞状组织学特征的非小细胞肺癌的一线治疗方案。

奈达铂是第二代铂类抗癌药，其抗癌机制与顺铂相似，主要与核苷反应生成核苷－铂结合物，与DNA碱基结合，阻碍DNA复制而发挥抗肿瘤作用，徐瑞华等［9］进行国产奈达铂的Ⅱ期临床研究显示奈达铂对晚期非小细胞肺癌有确切疗效。奈达铂胃肠道反应及肾毒性低，无需水化，抗瘤谱广，与顺铂无交叉耐药，较适用于耐受性差或复发性病例。国内学者胡广原等［10］研究表明，PEM/CBP的联合方案对老年晚期非小细胞肺癌的总有效率与GEM/CBP方案基本相似，但是老年肺癌患者对PEM/CBP方案更易耐受，其毒副作用发生率也较GEM/CBP方案轻。本研究老年肺腺癌患者应用培美曲塞二钠联合奈达铂与吉西他滨联合奈达铂临床疗效相似，毒副作用轻，Ⅲ度以上白细胞减少发生率低，与陆筱灵等［11］的研究相似。

综上所述，培美曲塞二钠联合奈达铂治疗老年晚期肺腺癌安全有效，值得应用。但考虑到本研究中病例相对较少，需扩大病例数进一步研究。

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5 Racanelli AC，Rothbart SB，Heyer CL，et al.Therapeutics by cytotoxic metabolite accumulation:pemetrexed causes ZMP accumulation AMPK activation and mammalian target or rapamycin inhibition［J］.Cancer Res，2009，69(13):5467－5474.

6 毋永娟，崔荣，华云旗，等.培美曲塞与厄洛替尼维持治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究［J］.中国全科医学，2011，14(3):966.

7 Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non－smallcell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22(9):1589－1597.

8 Zinner RG，Fossella FV，Gladish GW，et al.PhaseⅡstudy of pemetrexed in combination with carboplatin in first－line treatment of advance non－small－ cell lung cancer［J］.Cancer，2005，104(11):2449 －2456.

9 徐瑞华，管忠震，姜文奇，等.奈达铂治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究报告［J］.癌症，2002，21(12):1354－1358.

10 胡广原，邱红，熊慧华，等.培美曲塞二钠二线治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效观察［J］.中国肿瘤临床与康复，2009，5(16):406－408.

11 陆筱灵，卢玮冬，许震，等.培美曲塞联合奈达铂方案二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察［J］.癌症进展，2012，10(4):415－418.