硫酸阿米卡星注射液生产工艺研究

来萍利，王 丽

(1.西安阿房宫制药有限公司，陕西 西安 710018;2.陕西省安康市食品药品检验所，陕西 安康 725000)

硫酸阿米卡星为半合成氨基苷类抗生素，抗菌谱与庆大霉素相似，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等均有效，对其他氨基苷类抗生素耐药菌株亦有效，临床上主要用于敏感菌所致肾盂肾炎、尿路感染、呼吸道及肺部感染、败血症等。笔者对其注射液的工艺进行了研究，现报道如下。

1 仪器与试药

Ultimate 3000型高效液相色谱仪，Chromeleon工作站(美国戴安公司);AG285型电子分析天平(瑞士梅特勒托利多仪器有限公司);pHS－3C型精密酸度计(上海大普仪器有限公司)。阿米卡星对照品(中国药品生物制品检定所，批号为130335－200204);杂质A对照品(中国药品生物制品检定所，批号为130553－200501);邻苯二甲酸盐标准缓冲液，硼砂标准缓冲液，甲苯(天津市科密欧化学试剂有限公司);氯化钴、硫酸铜(郑州天邦化工有限公司);重铬酸钾(天津市万盛化工有限公司);磷酸二氢钾(苏州日出化工有限公司)。

2 方法与结果

2.1 处方及工艺

2.1.1 处方组成[1]

硫酸阿米卡星100 g(1亿单位)，焦亚硫酸钠(抗氧剂)2 g，枸橼酸钠(络合剂)1 g，10%硫酸(调pH)适量，活性炭(吸附热原及除杂)0.3 g，氮气(空气置换，抗氧保护)持续，注射用水(溶剂)加至1 000 mL。

2.1.2 工艺过程

生产过程中配制、过滤、管道等所有与药液接触的开放表面，按以下方法处理:配制1%NaOH溶液→洗涤或泡5 min→注射用水清洗至中性;用辅料液(按处方但不含主药)淋洗，注射用水清洗至中性→排干其内部积水;取约20%～30%处方量的注射用水，置40×104mL的浓配罐内，持续通氮气(直至浓配结束)15 min饱和。开启搅拌，分别取预先按处方量准确称量的硫酸阿米卡星(折算)、焦亚硫酸钠、枸橼酸钠，分别依次投入浓配罐内，慢慢打开蒸气加热，使之充分溶解，加入处方量的针用活性炭吸附30 min，开冷却水，降温至60℃以下，关闭冷却水，停止搅拌，开泵，开阀门，将药液砂滤棒脱炭后输入40×104mL稀配罐内。输入完药液后，通过浓配至稀配罐管路向稀配罐中加注射用水至处方量，持续通氮气(直至灌封结束)，开启搅拌，同时打开稀配泵循环;15 min后取样测定药液含量、pH，检查颜色、澄明度;合格后，开泵，开阀门，经粗滤并经0.45 μm微孔滤芯精滤后，进入自动液位控制装置里的锥形瓶(具盖并氮气保护)内，供充氮灌封，经100℃热压灭菌30 min，全检合格，即得。

2.2 工艺研究

2.2.1 抗氧剂用量考察

取约20% ～30%处方量的新鲜注射用水，置容器中，持续通氮气饱和15 min，充分搅拌，分别取预先按处方量准确称量的硫酸阿米卡星、焦亚硫酸钠、枸橼酸钠分别依次投料，加热搅拌，使充分溶解，加入处方量的针用活性炭，吸附30 min，降温至60℃以下，将药液用单芯砂滤棒脱炭后输入稀配容器内;输入完药液后，加注射用水至处方量，持续通氮气(直至灌封结束)，搅拌均匀后取样测定药液含量和调pH(5.2～5.8)，检查颜色和澄明度;合格后，经粗滤并经0.45 μm微孔滤芯精滤后，进入自动液位控制装置里的锥形瓶(具盖并氮气保护)内，供充氮灌封，经灭菌，即得。按加入焦亚硫酸钠量(W/V)的不同，同法操作，照硫酸阿米卡星注射液质量标准[1]方法检验澄明度、色泽、pH及含量(标示含量)。结果见表1。可见，焦亚硫酸钠用量对制剂的澄明度、pH及含量基本无影响，随着用量的减少(＜0.10%)，制剂的色泽虽符合规定但有加深趋势，且阿米卡星含量也略有降低。因此，考虑选择抗氧剂焦亚硫酸钠用量为0.20%。

表1 抗氧剂用量考察结果

2.2.2 络合剂用量考察

按加入枸橼酸钠量(W/V)的不同，按2.2.1项下方法操作，制得样品，照硫酸阿米卡星注射液质量标准方法检验澄明度、外观色泽、pH及含量。结果见表2。可见，枸橼酸钠用量对制剂的澄明度基本无影响，但随着用量的减少，制剂的色泽虽符合规定但略有加深趋势，且pH及含量略有降低。因此，考虑选择络合剂枸橼酸钠用量为0.10%。

表2 络合剂用量考察结果

2.2.3 活性炭用量考察[2－3]

按加入活性炭最(W/V)的不同，按2.2.1项下方法操作，制得样品，照硫酸阿米卡星注射液质量标准方法检验澄明度、色泽、热原及含量。结果见表3。可见，活性炭用量对制剂的澄明度、热原检查均无明显影响;随着活性炭用量的减少，制剂的色泽虽符合规定但略有加深趋势;随着活性炭用量的增加，主药含量略有降低趋势。综合考虑，选择活性炭的用量为0.03%。

表3 活性炭用量考察结果

3 讨论

硫酸阿米卡星的结构不稳定，易被氧化，故一般在处方中添加了抗氧剂，以增加注射剂的稳定性。对于不同焦亚硫酸钠用量的产品，通过考察外观色泽、pH、含量及澄明度，结果显示，抗氧剂焦亚硫酸钠的用量在0.20%时，硫酸阿米卡星注射液的生产工艺较稳定。

pH是硫酸阿米卡星注射液的一项重要质量指标，标准规定应为4.0～7.0。为了在整个生产工艺过程中保持pH稳定，一般在处方中添加弱酸盐调节pH。考察了不同枸橼酸钠用量的产品外观色泽、含量、澄明度及pH，结果显示，枸橼酸钠用量为0.10%时，硫酸阿米卡星注射液的生产工艺较稳定。

为了提高产品质量，往往采用活性炭吸附原辅料中的杂质、色素、热原及改善澄明度。考察了不同用量的活性炭对产品含量及澄明度的影响，当活性炭用量为0.03%时，硫酸阿米卡星注射液的生产工艺较稳定。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:中国医药科技出版社，2010:984.

[2]岳臣轩，张清升，曹志才.乙酰谷酰胺葡萄糖注射液工艺研究[J].中国药业，2008，17(8):44 －45.

[3]王洪萍，黄 璐，耿海明，等.硫酸庆大霉素注射液处方和工艺研究[J].中国药业，2011，20(4):48.