低密度脂蛋白/载脂蛋白B在他汀类药物治疗冠心病中的监测作用

李宝忠

(重庆市石柱土家族自治县中医院，重庆 409100)

他汀类药物预防冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)有效[1－2]，然而其单用于严格控制血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)水平并不足以完全防止缺血发生[3－4]。肝脏合成诱导动脉粥样硬化的脂蛋白，主要是极低密度脂蛋白(VLDL)。极低密度脂蛋白随后代谢为中间密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)，并伴随着粒子颗粒的逐步减少和粒子比重的逐步增加。在各种脂蛋白中，LDL是由不同大小分子的颗粒集聚而成，这些被称为小颗粒低密度脂蛋白(SD－LDL)具有极强的诱导动脉粥样硬化作用(B型)[5]。目前已证实，在血清LDL－C水平一定的情况下，粒子越小，与缺血性心脏病事件发生的关联性越强[6]。因此推测，尽管他汀类药物对血清LDL－C水平有较好的控制，但一些慢性稳定型冠心病患者可能有异常颗粒大小的LDL。本研究的目的是检测他汀类药物治疗的稳定型冠心病患者的LDL颗粒大小，同时检验指南中认可的冠心病二级预防血清血脂的控制标准(即LDL－C＜100 mg/dL)的有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2008年11月至2011年4月在本院予他汀类药物治疗的男性冠心病患者(试验组)和非冠心病患者(对照组)各107例。检测的冠心病危险因素包括血脂和载脂蛋白、LDL颗粒大小[通过低密度脂蛋白/载脂蛋白B(LDL－C/apoB)来计算]。排除标准:患者血清甘油三酯(TG)水平异常，高到可以影响LDL颗粒大小;服用脂肪酸药物;房颤治疗;TG≥400 mg/dL且不可控。

1.2 检测参数测量

清晨收集空腹血液样本。血清总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)和TG依据标准方法检测。以Friedewald方法计算LDL－C水平。血清载脂蛋白测定采用浊度乳胶凝集检测试剂盒检测。血清非HDL－C浓度计为血清TC－血清HDL－C。散射比浊法测定血清高敏C反应蛋白(HS－CRP)水平。

1.3 低密度脂蛋白颗粒大小检测

每个LDL颗粒有1个可由LDL受体识别的apoB分子，浓度代表了血浆LDL粒子的数目。LDL－C/apoB比率反映了LDL颗粒大小，比值为1.2或以下(LDL颗粒大小为25.5 nm或更小)时，证实存在较大量的可诱发动脉粥样硬化的SD－LDLs[5]。本研究中采用LDL－C/apoB来代替LDL颗粒大小。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件分析数据。连续变量以平均值±标准差表示，离散变量以百分比形式表示。连续变量组间比采用 t检验，f分类变量采用卡方检验。数据为非出正态分布时，采用中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann－Whitney U检验。Logistic回归分析用来确定LDL颗粒大小的预测因子，使用LDL/apoB的比值作为因变量，年龄、BMI、存在/不存在冠心病危险因素、血清TG、HDL－C水平等已知的显著影响LDL颗粒大小的因素作为独立变量[6]。P＜0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

见表1。可见试验组血清 TC，LDL－C，非 HDL －C，apoA1，apoB，LDL－C/HDL－C和LDL－C/apoB显著低于对照组，阿司匹林和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的使用率明显高于对照组。

2.2 患者LDL颗粒大小

试验组LDL－C/apoB≥1.2的患者为29.91%，显著低于对照组的 48.60%(P=0.005)，LDL －C/apoB 水平显著低于对照组(1.16 对 1.19，P=0.01)。患者的 LDL －C/apoB 水平，TG≥150 mg/dL组明显低于 TG＜150 mg/dL组(1.04对 1.18，P=0.012)，HDL－C＜40 mg/dL组明显低于 HDL－C≥40 mg/dL组(1.05对 1.17，P=0.002);在 LDL－C ＜100 mg/dL 组中同样观察到了这一现象，TG≥150 mg/dL组与TG＜150 mg/dL组(1.05对 1.11，P=0.012)，HDL－C＜40 mg/dL 组与 HDL－C≥40 mg/dL组(1.03 对 1.11，P=0.046)。见图 1。

表1 患者的一般临床特点(n=107)

2.3 患者LDL大小的Logistic回归分析

Logistic回归分析表明，在总群体中，升高的血清TG是小颗粒 LDL 的一个独立预测因子(回归系数 －0.115，β = －0.165，P=0.02)，LDL－C＜100 mg/dL的患者人群中也是如此(回归系数 －0.165，β = －0.252，P=0.011)。这一现象说明血清中的 TG水平升高，LDL颗粒大小将会变小。

图1 在接受他汀类药物治疗的患者LDL颗粒大小

2.4 LDL－C/apoB与血清TG水平的相关分析

相关分析结果显示，LDL－C/apoB与血清TG水平呈负相关(r= －0.226，P=0.002)，在 LDL－C ＜100 mg/dL 患者中呈负相关(r= －0.292，P=0.003)。而部分 LDL－C ＜100 mg/dL 患者的LDL－C/apoB＜1.2，表明高TG水平存在时，很大程度上将影响这一结果。这些结果充分说明，LDL－C/apoB可以作为估计LDL颗粒大小的一个工具。

3 讨论

本研究中发现，有冠心病史患者的LDL－C/apoB显著低于非冠心病患者，其体内LDL水平通过他汀类药物治疗可控制在100 mg/dL左右，但这种现象提示，冠心病患者体内LDL颗粒较小。研究表明，LDL－C/apoB与多项心血管病危险因素相关[7－11]。LDL－C/apoB可能是一个预测LDL颗粒大小比较好的指标，可作为替代LDL大小的指标，因此有助于危险评估和评价他汀类药物对冠心病患者的疗效。

部分患者的血脂水平控制在二级预防指南规定的范围内(LDL－C＜100 mg/dL)，其 LDL－C/apoB 比值小于 1.2，提示有大量的LDL。这表明在冠心病二级预防中除了监测LDL－C量的变化外，更应关注其质的变化。需要特别说明的是，高TG水平会导致LDL颗粒变小。

Koba等[12]采用非变性梯度聚丙烯酰胺凝胶检测了冠心病患者LDL颗粒大小，发现经过年龄调整后，3/4的冠心病患者LDL比例较对照组高。考虑到在发生冠心病后，患者的血清LDL－C水平通常控制在较低水平，这些结果说明，单独控制LDL－C的绝对水平可能不足以做到冠心病的二级预防。在LDL颗粒大小和CAD预后关系的研究中，高小颗粒LDL比例的患者发生冠心病的风险是其他患者的3倍。Pierre等[6]认为，LDL颗粒不超过25.5 nm的患者，冠心病发病率随着血清LDL－C水平升高而明显上升;而LDL颗粒大于26.0 nm患者，冠心病发病率与血清LDL－C水平无关。LDL颗粒大小的评估可能是冠心病二级预防的关键，尤其在伴有多种危险因素的高危患者人群中。

本研究结果显示，用他汀类药物改善冠心病患者异常代谢的LDL，即使降低了LDL－C的绝对水平，可能也影响不了LDL的颗粒大小。此外，依据冠心病二级预防指导原则，即使以他汀类药物将患者血清LDL－C水平控制在100 mg/dL以下，高TG、血清低HDL－C水平依然会显著影响LDL的颗粒大小。因此，加强控制血清高TG和低HDL－C，应作为一个重要的治疗目标。经他汀类药物严格控制血清LDL－C的水平，有糖尿病、肥胖和代谢综合征的危险因素的患者依然发生缺血，这些情况下由于胰岛素抵抗，往往都伴随着血清高TG和血清低HDL－C水平，会导致产生较小的LDL颗粒[13]。

本研究显示，依据冠心病二级预防标准制订的TG和HDL－C的目标水平(TG≥150 mg/dL，HDL－C＜40 mg/dL)，未达到这一标准患者的LDL－C/apoB比值显著低于达到这一标准的患者。这也从另一个侧面说明目前的指南有效。如NCEP的ATPIII推荐的冠心病二级预防所述，如有一个简单的测量方法，将定期测量LDL颗粒大小作为一种辅助冠心病脂质预防的重要方法[14]。

他汀类药物通过降低LDL的所有亚类，减少了小颗粒LDL的比例，从而明显有益于预防冠心病。然而，目前有关他汀类药物可能增大LDL颗粒大小的共识尚未达成[13]。而最基础、最重要的可纠正血清高TG和血清低HDL－C水平的措施就是改善生活方式，包括控制体重、戒烟、适当运动。国家胆固醇教育计划(NCEP)的成人治疗专家组Ⅲ(ATPⅢ)推荐的积极药物治疗方法表明，如果与高TG水平和(或)低HDL水平相关的小LDL颗粒出现在高危人群时，可以考虑使用添加烟酸或纤维酸作为调脂治疗的一个组成部分[15]。

总之，目前防止冠心病(二级预防)的血脂管理指南将绝对的LDL－C水平定为治疗目标，未来可能还需要监测LDL的定性特征(尤其是粒子大小)。本试验表明，LDL－C/apoB比值由于在临床上测量和计算的便利性，有可能成为一个冠心病患者危险分层的重要工具。

[1]董改英.他丁类药物治疗慢性充血性心力衰竭的Meta分析[J].中国药业，2011，20(16):17 －20.

[2]方 柯.辛伐他汀强化降脂治疗对急性冠脉综合征预后的影响[J].中国药业，2012，21(11):84 －85.

[3]Baigent C，Keech A，Kearney PM，et al.Efficacy and safety of cholesterollowering treatment:prospective meta－analysis of data from 90，056 participants in 14 randomised trials of statins[J].Lancet，2005，366(9 493):1 267－1 278.

[4]Cholesterol Treatment Trialists'(CTT)Collaborators，Kearney PM，Blackwell L，et al.Efficacy of cholesterol－ lowering therapy in 18，686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a meta－analysis[J].Lancet，2008，37(9 607):117 － 125.

[5]Carmena R，Duriez P，Fruchart JC.Atherogenic lipoprotein particles in atherosclerosis[J].Circulation，2004，109(3):2 －7.

[6]St－Pierre AC，Cantin B，Dagenais GR，et al.Low －density lipoprotein subfractions and the long－term risk of ischemic heart disease in men:13－year follow －up data from the Québec Cardiovascular Study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(3):553 － 559.

[7]Hirano T，Ito Y，Yoshino G.Measurement of small dense low －density lipoprotein particles[J].J Atheroscler Thromb，2005，12(2):67 －72.

[8]Rizzo M，Barbagallo CM，Severino M，et al.Low－density－lipoprotein peak particle size in a Mediterranean population[J].Eur J Clin Invest，2003，33(2):126 － 133.

[9]Vaverkova H，Karasek D，Novotny D，et al.Apolipoprotein B versus LDL －cholesterol:Association with other risk factors for atherosclerosis[J].Clin Biochem，2009，42(12):1 246 －1 251.

[10]Onat A，Can G，Cicek G，et al.Predictive value of serum apolipoprotein B/LDL－cholesterol ratio in cardiometabolic risk:population－based cohort study[J].Clin Biochem，2010，43(18):1 381 － 1 386.

[11]Kwon CH，Kim BJ，Kim BS，et al.Low － density lipoprotein cholesterol to apolipoprotein B ratio is independently associated with metabolic syndrome in Korean men[J].Metabolism，2011，60(8):1 136 － 1 141.

[12]Koba S，Hirano T.Small dense low －density lipoprotein in Japanese men with coronary artery disease[J].Ann Intern Med，2000，5(9):132 － 762.

[13]Sacks FM，Campos H.Low－density lipoprotein size and cardiovascular disease:a reappraisal[J].J Clin Endocrinol Metab，2003，88(10):4 525－4 532.

[14]Williams K，Tchernof A，Hunt KJ，et al.Diabetes，abdominal adiposity，and atherogenic dyslipoproteinemia in women compared with men[J].Diabetes，2008，57(12):3 289 －3 296.

[15]National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III).Third Report of the National Cholesterol E-ducation Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment PanelⅢ)final report[J].Circulation，2002，106(25):3 143 － 3 421.