英夫利昔单用和联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的疗效分析

陈 昭 王国振 邱 琛 向 城 王新颖

英夫利昔单用和联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的疗效分析

陈 昭 王国振 邱 琛 向 城 王新颖

目的比较英夫利昔(Infliximab,IFX)单药治疗和英夫利昔联合硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)治疗中重度克罗恩病(Crohn忆sdisease,CD)患者的疗效遥方法选取2010年6月至2014年5月在南方医科大学南方医院消化科进行治疗的47例中重度CD患者为研究对象袁按照治疗方式的不同袁将患者分为IFX组29例和IFX+AZA组18例遥观察两组患者治疗前、治疗后第14周和第30周的实验室指标(WBC、ESR、CRP、ALB)、克罗恩病活动度指数(CDAI)、临床缓解率、克罗恩病简化内镜评分(SESCD)、黏膜愈合率以及不良反应的情况遥结果第14周时袁IFX组和IFX+AZA组的临床缓解率分别为院58.6%(17/29)vs 72.2%(13/18)袁(P>0.05)曰黏膜愈合率分别为院51.7%(15/29)vs 55.6%(10/18)袁(P> 0.05)遥两组患者的WBC水平均较治疗前显著下降袁BM I和ALB水平显著升高遥第30周时袁IFX组和IFX+AZA组的临床缓解率分别为院75.9%(22/29)vs 88.9%(15/18)袁(P>0.05)曰部分患者在第30周复查内镜袁两组的黏膜愈合率分别为院47.1%(8/17)vs83.3%(5/6)袁(P>0.05)遥两组患者的WBC水平均较治疗前显著下降袁BM I和ALB水平升高遥结论IFX和IFX+AZA两种方法均可有效诱导和维持中度CD患者临床缓解和黏膜愈合袁但后者疗效有更优趋势。

克罗恩病曰英夫利昔曰硫唑嘌呤曰临床缓解曰黏膜愈合

克罗恩病(crohn忆sdisease,CD)是一种可累及全胃肠道袁节段性全壁层慢性炎症性疾病袁胃肠道以外器官如关节、皮肤、眼及肝胆胰腺均可受累[1]遥目前的药物治疗包括激素、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、巯嘌呤和甲氨蝶呤)及肿瘤坏死因子(TNF)单抗等[2]袁其中英夫利昔单抗和硫唑嘌呤均是诱导和维持CD患者临床缓解的重要药物遥近年来袁英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤对于CD的治疗已广泛应用于临床[3]遥两药联合对CD的治疗具有显著疗效袁其不仅能有效缩短CD患者治疗时间袁诱导缓解袁促进瘘管闭合袁减少并发症袁而且能有效维持缓解袁阻止病情发展[3]遥然而袁有研究表明袁两药联合可导致CD患者出现严重中性粒细胞减少症和血小板减少症[4]袁可增加严重机会致病菌感染和肝脾相关T细胞淋巴瘤的发生率[5]袁因此在评价两药联合治疗CD患者获益和风险方面尚存在争议遥而关于英夫利昔单用和英夫利昔联合硫唑嘌呤两种治疗方案治疗克罗恩病的疗效对比在中国人群中的研究数据仍欠缺袁本研究回顾性分析采用两种不同方法进行治疗的效果袁现报告如下。

对象和方法

一、研究对象

纳入2010年6月至2014年5月在南方医科大学南方医院消化科进行治疗的47例中重度CD患者遥入选标准院淤根据临床表现、影像学、内镜等资料袁符合2012年广州炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[6]而明确诊断为CD遥且均为中至重度活动性CD曰于资料完整袁在治疗前、第14周、第30周均进行了实验室检查和CDAI评分袁且在治疗前和第14周进行了内镜(结肠镜、小肠镜或胶囊内镜)检查遥排除标准院淤英夫利昔注射次数少于3次的患者曰于临床及随访资料不全者曰盂罹患明显感染(包括肺结核、病毒性肝炎或其他潜在感染)、器质性心脏损害、糖尿病及ALT升高等患者。

二、治疗方法

按照治疗方式的不同袁将入选患者分为IFX组29例和IFX+AZA组18例遥其中IFX组患者包括院淤初诊CD患者袁在治疗期间未使用AZA或其他免疫抑制剂者曰于复诊CD患者袁既往使用过AZA或其他免疫抑制剂袁在本观察期间停用AZA或其他免疫抑制剂者遥IFX+AZA组患者院初诊或复诊CD患者袁在观察期初始即予以IFX和AZA联合治疗者遥IFX组于第0、2、6周给予IFX 5mg/kg诱导缓解袁随后每隔8周给予IFX 5mg/kg维持缓解曰IFX+ AZA组给予AZA 1~2mg/kg袁qd袁并于第0、2、6周给予IFX 5mg/kg袁随后每隔8周给予IFX 5 mg/ kg遥治疗前正在接受糖皮质激素者在开始治疗时继续激素治疗袁在取得临床缓解后袁视临床反应将糖皮质激素逐步减量至停用遥两组患者在IFX使用前使用地塞米松5mg静脉推注减少过敏反应。

三、临床观察指标

包括性别、年龄、病史、CD累及部位、疾病行为、活动分期、药物使用情况、实验室指标、临床表现、内镜及影像学检查结果和不良反应遥计算IFX治疗前、治疗后第14周和第30周的CD活动指数CDAI评分袁计算CD简化内镜评分(Crohn忆sdisease simplified endoscopic score,SES-CD)[7]。

四、疗效评价

1.实验室指标

治疗前、治疗后第14周和第30周两组患者的血常规、ESR、CRP、AST、ALT及ALB等水平。

2.临床疗效

参照文献[6]的方法评价临床疗效袁定义CDAI< 150分为临床缓解袁计算两组患者治疗前、治疗后第14周和第30周的CDAI评分和临床缓解率遥临床缓解率=临床缓解例数/各组总例数。

3.黏膜愈合

根据内镜检查(结肠镜、小肠镜或胶囊内镜)结果袁对所以患者进行治疗前和治疗后第14周的黏膜愈合评分袁比较全部患者治疗前和治疗后第14周的平均SES-CD评分曰对部分患者进行治疗后第30周的黏膜愈合评分袁重新统计该部分患者治疗前的平均SES-CD评分袁比较该部分患者治疗前和治疗后第30周的平均SES-CD评分遥评价方法采用SES-CD评分[7]袁定义SES-CD评分0~2分为黏膜愈合[8]遥由南方医院消化科两位高年资内镜医生进行独立评分袁若出现异议袁则由第3位高年资内镜医生参与讨论得出结论遥黏膜愈合率=黏膜愈合例数/各组总例数。

4.不良反应

治疗期间出现任何不良事件均予记录遥IFX治疗CD的不良反应事件包括感染、输液反应、迟发型过敏反应和药物性红斑狼疮、淋巴瘤或恶性肿瘤危险性增加及其他[9]遥AZA治疗CD的不良反应事件包括血液系统损害、胃肠道反应、继发感染和肝功能异常等[10]。

五、统计学处理

采用SPSS20.0统计学软件进行分析袁计量资料以x依s表示袁组内治疗前后计量资料比较采用配对t检验袁组间治疗后疗效比较采用协方差分析曰率的比较使用卡方检验或Fisher确切概率法遥P<0.05为有统计学差异。

结果

一、一般资料

共计47例患者纳入研究袁其中46例患者为中度克罗恩病袁1例患者为重度克罗恩病遥IFX组29例患者中男性15例袁女性14例袁平均年龄为(25.4依10.1)岁袁平均病程为(29.1依41.2)月袁既往有肠道手术者占27.6%(8/29)袁有肠外表现者占10.3%(3/ 29)袁其中1例为关节痛袁2例为口腔溃疡遥15例合用5-氨基水杨酸类药物曰3例合用糖皮质激素袁在使用IFX过程中逐渐减量。

IFX+AZA组18例患者中男性12例袁女性6例袁平均年龄为(25.8依9.5)岁袁平均病程为(29.9依30.2)月袁既往有肠道手术者占38.9%(7/18)袁有肠外表现者占16.7%(3/18)袁其中1例为关节痛袁1例为关节痛并结节性红斑袁1例为口腔溃疡遥3例合用5-氨基水杨酸类药物曰6例合用糖皮质激素袁在使用IFX过程中逐渐减量遥两组患者基本情况如表1所示遥除了合并5-氨基水杨酸类药物治疗情况比较具有统计学差异(P=0.029)外袁两组患者的性别、年龄、CDAI评分、SES-CD评分等资料对比差异无统计学意义(P>0.05)袁具有可比性(见表1)。

表1 两组患者基本情况[n(%)]

表2 两组患者实验室指标和体重指数(x依s)

表2 两组患者实验室指标和体重指数(x依s)

注院*与治疗前比较P<0.05曰#与治疗前比较P>0.05。

二、疗效评价

1.实验室指标和体重指数

第14周和第30周时IFX组和IFX+AZA组WBC水平均较治疗前下降袁差异有统计学意义(P< 0.05)曰ESR、CRP水平也均较治疗前有所下降遥第14周时IFX组和IFX+AZA组体重指数和ALB水平均较治疗前升高袁差异有统计学意义(P<0.05)袁第30周时IFX组和IFX+AZA组体重指数和ALB水平均较治疗前升高袁患者营养状态改善袁见表2遥两组患者治疗后的实验室指标和体重指数的差异均没有统计学意义。

2.临床缓解

第14周时袁IFX组CDAI评分由274.8依58.6下降为129.5依45.7袁差异有统计学意义(P<0.05)曰IFX+AZA组CDAI评分由288.1依65.9下降为127.7依101.4袁差异有统计学意义(P<0.05)曰且IFX组CDAI评分高于IFX+AZA组袁但差异没有统计学意义(P>0.05)遥两组的临床缓解率分别为58.6%(17/29)、72.2%(13/18)袁P>0.05袁差异没有统计学意义袁但数据显示IFX+AZA组的临床缓解率较高。

第30周时袁IFX组CDAI评分由274.8依58.6下降111.8依72.1袁差异有统计学意义(P<0.05)曰IFX+AZA组CDAI评分由288.1依65.9下降为110.4依65.4袁差异有统计学意义(P<0.05)曰且IFX组CDAI评分高于IFX+AZA组袁但差异没有统计学意义(P>0.05)遥两组的临床缓解率分别为75.9%(22/29)、88.9%(15/18)袁P>0.05袁差异没有统计学意义(表3)袁但数据显示IFX+AZA组的临床缓解率较高。

表3 两组患者CDAI评分比较

3.黏膜愈合

第14周时袁IFX组SES-CD评分由11.4依5.7下降为4.7依5.1袁差异有统计学意义(P<0.05)曰IFX+AZA组SES-CD评分由8.9依4.8下降为3.6依4.1袁差异有统计学意义(P<0.05)曰两组间SES-CD评分比较差异没有统计学意义(P>0.05)曰两组的黏膜愈合率分别为51.7%(15/29)、55.6%(10/18)袁P> 0.05袁差异没有统计学意义袁但数据显示IFX+AZA组黏膜愈合率较高。

第30周时袁IFX组有17例患者复查内镜袁IFX+ AZA组有6例患者复查内镜遥分别比较该部分患者治疗前和治疗后第30周的SES-CD评分情况遥IFX组17例患者SES-CD评分由治疗前11.6依6.0下降为4.3依4.4袁差异有统计学意义(P<0.05)曰IFX+ AZA组6例患者SES-CD评分由治疗前10.7依5.6下降为2.8依4.2袁差异有统计学意义(P<0.05)曰两组间SES-CD评分比较差异没有统计学意义(P> 0.05)曰两组的黏膜愈合率分别为47.1%(8/17)、83.3%(5/6)袁差异没有统计学意义(P>0.05)袁但数据显示IFX+AZA组黏膜愈合率较高。

4.不良反应情况

IFX组有37.9%(11/29)患者出现感染袁IFX+ AZA组有38.9%患者出现感染袁两组感染率比较差异没有统计学意义遥IFX+AZA组1例发生上呼吸道感染的患者在注射帕尼培南/倍他米隆抗感染过程中出现心慌、胸闷和头晕症状袁停药后自行缓解曰1例患者曾出现白细胞计数<3伊109/L袁考虑白细胞下降与应用硫唑嘌呤引起的骨髓抑制有关遥两组患者均未出现其他严重不良反应。

讨论

IFX是一种嵌合体单克隆抗体袁可靶向CD发病机制中起重要作用的促炎细胞因子-肿瘤坏死因子琢(TNF-琢)袁通过中和巨噬细胞和T细胞表面的TNF-琢发挥治疗作用[11]遥越来越多的研究证实IFX可以有效诱导和维持中重度活动性CD的缓解[12-13]袁促进黏膜愈合[14-15]遥硫唑嘌呤是一种非特异性免疫抑制剂袁可抑制DNA、RNA及蛋白质合成袁从而抑制基因复制和T细胞活化[16]遥硫唑嘌呤最早用于治疗溃疡性结肠炎袁Brook等[17]研究发现袁AZA有助于肠-皮肤瘘愈合袁提示AZA可用于治疗CD遥Lakatos等[18]研究提示早期应用AZA可以降低手术率遥越来越多的研究证实袁IFX联合AZA治疗可有效促进和维持CD患者临床缓解和黏膜愈合[19-21]袁并且黏膜应答者能维持较长期的无糖皮质激素临床缓解[22]遥IFX和AZA两药联用治疗CD可明显缩短治疗时间袁减少并发症袁具有良好临床疗效和安全性[23]。

本研究发现袁同治疗前相比袁IFX组和IFX+ AZA患者第14周和第30周的CDAI评分均下降袁且有统计学意义(P<0.05)曰IFX组在第14周和第30周时分别有58.6%和75.9%患者获得临床缓解袁IFX+AZA组在第14周和第30周分别有72.2%和88.9%患者获得临床缓解袁提示IFX单药治疗和IFX+AZA两药联合治疗均可以有效诱导和维持CD临床缓解袁这一结论同其他研究相似遥同样袁在本研究中袁IFX组和IFX+AZA患者第14周的SES-CD评分均较治疗前下降袁且有统计学意义(P <0.05)曰第30周时袁IFX组有17例患者复查内镜袁IFX+AZA组有6例患者复查内镜遥该部分患者第30周的SES-CD评分均较其治疗前下降袁且有统计学意义(P<0.05)遥IFX组在第14周和第30周时分别有51.7%(15/29)和47.1%(8/17)患者获得黏膜愈合袁IFX+AZA组在第14周和第30周分别有55.6%(10/18)和83.3%(5/6)患者获得黏膜愈合袁提示IFX单药治疗和IFX+AZA两药联合治疗均可以有效诱导和维持CD黏膜愈合袁这一结论也同其他研究相似。

尽管IFX单药治疗和IFX+AZA两药联合治疗均可以有效诱导和维持CD临床缓解和黏膜愈合袁但关于两种方法治疗CD的疗效比较方面仍存在争议遥Lichtenstein等[24]研究提示袁对于硫唑嘌呤治疗无效的CD患者袁予以英夫利昔联合硫唑嘌呤治疗的疗效与单用英夫利昔相比无明显差异遥然而袁Saito等[25]研究表明袁尽管AZA与炎症性肠病患者淋巴瘤风险的增加有关袁但是英夫利昔联合AZA对传统药物治疗无效CD的治疗比单用英夫利昔具有更好疗效遥段泽星等[21]研究显示袁对激素耐药或依赖的中重度活动期CD患者袁英夫利昔的治疗效果优于硫唑嘌呤袁且以英夫利昔联合硫唑嘌呤的疗效最佳袁其临床总有效率和内镜下总有效率显著高于单药组遥Cottone等[19]在一项随机双盲试验中比较英夫利昔单用、硫唑嘌呤单用和两药联合使用治疗中重度CD患者的疗效和安全性袁研究发现袁与硫唑嘌呤单用比较袁英夫利昔单用和两药联合治疗方法可以获得较高的无激素临床缓解率袁且两药联合治疗方法的疗效最佳。

本研究比较了IFX组和IFX+AZA组患者治疗后的临床疗效和黏膜愈合疗效发现袁在临床疗效方面袁第14周时两组的CDAI评分和临床缓解率比较均没有统计学意义袁但是数据显示IFX+AZA组有较低的CDAI评分(127.7依101.4)vs(129.5依45.7)和较高的临床缓解率72.2%(13/18)vs 58.6%(17/ 29)曰第30周时也有同样的趋势袁提示IFX+AXA组诱导和维持临床缓解上有较好的疗效遥在黏膜愈合方面袁第14周和第30周时IFX组的SES-CD评分均高于IFX+AZA组袁两组的黏膜愈合率分别为51.7%(15/29)vs55.6%(10/18)袁P>0.05和47.1%(8/17)vs83.3%(5/6)袁尽管差异没有统计学意义袁但数据显示IFX+AZA组在第14周和第30周有较高的黏膜愈合率袁提示IFX+AZA两药联合在促进和维持黏膜愈合方面可能有较好疗效。

Marehbian等[5]研究发现袁硫唑嘌呤联合抗TNF生物制剂可增高严重机会感染和肝脾相关T细胞淋巴瘤的发生率遥在本研究中袁两组患者出现骨髓抑制、感染等情况袁但是两组感染率差异无统计学意义袁且患者予以升白、抗感染治疗后均可好转曰两组患者均未出现其他严重不良反应。

综述所述袁本研究证实IFX单药治疗和IFX+ AZA两药联合治疗袁均可以有效诱导和维持中度CD临床缓解和黏膜愈合遥IFX+AZA两药联合治疗可能在诱导和维持CD患者临床缓解和黏膜愈合方面有更好的疗效遥关于两种治疗方法的疗效比较还需进行大样本、多中心临床试验进一步研究。

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In fliximab or infliximab combined azathioprine therapy for Crohn忆s disease

CHENZhao,WANGGuozhen,QIU Chen,XIANG Cheng,WANG Xin-ying.
Departmentof Gastroenterology,Nanfang Hospital, Southern Medical University,Guangzhou 510515,China.Corresponding author:WANG Xin-ying,E-mail: sunwingwxy@163.com

A im To compare the efficacy of infliximab aloneor infliximab combined azathioprine thera—py for patientsw ithmoderate to severe Crohn忆s disease(CD).M ethods Forty seven CD patients from Febru—ary 2012 to April2014 were review ed.According to different therapy,29 CD patientswere assigned into IFX group,18CD patientswereassigned into IFX+AZA group.Laboratory index(WBC,ESR,CRP,ALB),Crohn忆s disease activity index(CDAI),rate of clinical rem ission,SES-CD,rate ofmucosalhealing and side effects at thebeginning of therapy,week 14 andweek 30were recorded and analyzed.Results Atweek 14,ratesof clin—ical rem ission of IFX group and IFX+AZA group were 58.6%(17/29)vs72.2%(13/18)(P>0.05);ratesof mu—cosal healing of IFX group and IFX+AZA group were 51.7%(15/29)vs 55.6%(10/18)(P>0.05).For both group,WBC levelwas significantly decreased;BM Iand ALB levelsweresignificantly increased.Atweek 30, rates of clinicalrem ission of IFX group and IFX+AZA group were 75.9%(22/29)vs 88.9%(15/18)(P>0.05); rates ofmucosal healing of IFX group and IFX+AZA group were 47.1%(8/17)vs 83.3%(5/6)(P>0.05).For both group,WBC levelswere significantly decreased;BMIand ALB levelswere increased.Conclusions Both IFXmonotherapy and IFX+AZA two drugs combined therapy could effectively induceand maintain clinical rem ission andmucosalhealing in patientsw ithmoderate CD,and the efficacy of IFX+AZA groupwould be better.

Crohn忆sdisease;Infliximab;Azathioprine;Clinical rem ission;M ucosalhealing

院2014-06-16)

(本文编辑院陈烨)

DOI院10.3969/j.issn.1672-2159.2014.05.003

院510515南方医科大学南方医院

院王新颖袁E-mail院sunw ingwxy@163.com