年龄与脊柱骨巨细胞瘤预后关系的研究进展

2014-01-22 23:03王宇鸣韦峰刘忠军
中国骨与关节杂志 2014年5期
关键词:生物学细胞因子复发率

王宇鸣 韦峰 刘忠军

年龄与脊柱骨巨细胞瘤预后关系的研究进展

王宇鸣 韦峰 刘忠军

骨巨细胞瘤( GCT )是一种有局部侵袭性的良性骨肿瘤。女性较男性多见,并且好发于 20~40 岁的青壮年[1-3]。骨巨细胞瘤的生物学行为较特殊,术后易复发。目前临床实践中常从肿瘤影像或病理等方面来分析其生物学行为,并对其预后进行判断。而以往骨巨细胞瘤的研究报道,不同年龄段患者术后复发率存在差异[4-5],提示年龄可能是影响骨巨细胞瘤生物学行为及预后的因素。但由于以往的研究多为全身骨骼骨巨细胞瘤的病例,并未明确反映出年龄与脊柱骨巨细胞瘤复发之间的关系。

原发于除骶骨以外的脊柱病灶仅占全部骨巨细胞瘤病变的 2%~4%[6],目前尚无大宗病例报道[1-14]。本研究试图以国内外现有的脊柱骨巨细胞瘤小宗病例报道为依据,从术后复发率、影像学表现、病理学表现及细胞因子水平4 个方面分析年龄对脊柱骨巨细胞瘤预后的影响。

一、年龄与术后复发率

骨巨细胞瘤的发病年龄主要集中在 20~40 岁,近年来,也有学者提出了年龄可能会影响预后的观点,Kivioja等[4]报道的 294 例骨巨细胞瘤中,20 岁以下组复发率33%,20~40 岁组复发率 24%,40 岁以上组 15%,随年龄增加,复发率降低。Klenke 等[5]在 118 例骨巨细胞瘤病例研究中也发现,年轻组术后复发率更高。但以上病例中肿瘤多位于四肢,尤其以膝关节附近病变最多。对于骨骼尚未发育成熟的年轻患者,须考虑术后生长发育的因素或治疗未采用较为彻底的切除方式,这两者或许是以上两组年轻患者复发率偏高的原因。而脊柱病变不受以上因素制约,对于青年患者仍然可以采用全椎切除术,甚至是整块全椎切除术,因此,年龄因素对预后的影响可能与四肢骨巨细胞瘤的规律不同。目前针对脊柱骨巨细胞瘤的病例报道较少[1-14],Sanjay 等[12]报道的 24 例脊柱骨巨细胞瘤中,≤25 岁组 10 例,2 例复发,复发率 20%;>25 岁组14 例,8 例复发,复发率 57%。Schutte 等[15]报道的 49 例包括全身骨骼的青春期及儿童骨巨细胞瘤,其复发率显著低于成年组,其中病变位于脊柱的 9 例,无复发。Borani等[7]报道的 49 例脊柱骨巨细胞瘤中,<25 岁组的无复发生存时间短于>25 岁组。但该病例报道中青年组复发病例多采用经瘤手术切除方式,而对于手术最终切除边界,文献并未提及,肿瘤的复发可能受手术切除边界干扰等多种因素影响。肿瘤自身的生物学特性、机体局部周围组织的屏障作用、全身免疫抗肿瘤机制,以及治疗方式的选择等均有可能影响肿瘤的复发。年龄对肿瘤术后复发的影响可能是肿瘤自身生物学特性、机体局部周围组织的屏障作用及全身免疫抗肿瘤机制这 3 个方面随年龄变化的综合结果。当前文献普遍认可影响脊柱骨巨细胞瘤预后的因素为手术方式,彻底切除肿瘤,尤其边界广泛的切除方式可显著降低术后复发率[16-18]。然而,由于样本量及原始病例资料的限制,现有的脊柱骨巨细胞瘤的回顾性病例研究一般没有排除手术方式这个混杂因素。因此我们认为,在保证一定样本量的前提下,选取采用相同手术方式的病例进行分析能更好地反映年龄与术后复发率及预后的关系。

二、不同年龄患者的影像学表现

1. 年龄与肿瘤累及节段:目前针对累及多节段脊柱骨巨细胞瘤的病例研究多限于个案,其形成原因还不明确[12-13,19-20]。可能的机制为原发病灶突破椎体上下缘的骨皮质及骨外膜,并绕过椎间盘,侵犯相邻椎体。在现有的小宗病例报道中,累及多节段的病例多发生在>25 岁的成年人中。Ma 等[8]报道的 22 例颈椎骨巨细胞瘤中,8 例累及多节段患者全部>25 岁,其中 2 例复发。Martin等[6]的研究中,13 例脊柱骨巨细胞瘤中,2 例成年患者累及多节段 。Sanjay 等[12]报道 24 例脊柱骨巨细胞瘤,2 例成年患者累及多节段。Fidler[11]报道了 9 例经整块切除的脊柱骨巨细胞瘤病例,其中 4 例为多节段受累,除 1 例年龄为 22 岁外,其余 3 例年龄均>25 岁。我们推测其原因可能为,<25 岁的青年人在椎体上下缘环状骺板尚未完全愈合,存在部分软骨成分,抵抗肿瘤的侵袭作用更强[21-23]。Yang 等[9]回顾分析了 11 例胸腰椎脊柱骨巨细胞瘤的病例其中 2 例累及多节段的患者年龄均<25 岁,分别为 21、22 岁,其中 1 例复发。因此未来还需要更大规模的病例报道来研究其中的规律。

2. 年龄与肿瘤累及脊柱的部位:脊柱骨巨细胞瘤多累及椎体,并可向附件侵袭。单独累及附件的骨巨细胞瘤较少见。Sanjay 等[12]报道 3 例仅累及后方附件结构的肿瘤术后均无复发。其中 2 例均<18 岁 。Ma 等报道的21 例颈椎骨巨细胞瘤中,1 例 17 岁患者的肿瘤仅累及附件结构,WBB 分期 10-2 / A-C,接受整块切除后,术后随访 93 个月无复发[8]。Borani 报道的 49 例脊柱骨巨细胞瘤中,1 例 21 岁 C7骨巨细胞瘤,WBB 分期 2-3 / B-C,经瘤切除手术术后联合放疗,随访 278 个月无复发[7]。而就肿瘤累及的广泛程度看,Sanjay[12]报道,≤25 岁的10 例中 2 例( 20% )同时侵犯前方椎体及后方附件,而25 岁以上的 14 例中 5 例( 35% )累及前后方结构。Ma 等报道,>25 岁的 18 例中 9 例( 50% )同时累及前后方结构,即 WBB 分期同时包含 4-9 及 10-3 的部分扇区[8]。Borani[7]的研究中,≤25 岁 20 例中 19 例术前 WBB 分期有记录,6 例( 31% )同时累及前后方结构,而>25 岁组29 例中 13 例( 44% )同时累及前后方结构。提示,青年组与成年组相比,单纯累及后方附件结构的肿瘤比例较高,而同时广泛累及前后方结构的比例较低。其原因可能为,青年患者脊柱尚未发育完全,椎体与椎弓相连处存在软骨带,可抵御肿瘤从椎体向椎弓的侵袭[22]。

三、不同年龄患者的组织学表现

骨巨细胞瘤组织学表现可能是对肿瘤自身生物学特性的反映。目前研究不同年龄患者组织学差异的文献较少。Larsson 等[24]回顾分析 53 例全骨骼骨巨细胞瘤的病例发现,Jaffe 病理分级为一级的骨巨细胞瘤主要分布在青年人群中,提示在青年患者中,病灶内梭形基质细胞的异形性、细胞核的分裂较少。

Masui 等[25]在对骨巨细胞瘤的免疫组化研究中发现,梭形单核基质细胞,与多核巨细胞可能通过众多细胞因子以自分泌及旁分泌的方式相互作用,并同时发现上述相互作用与骨巨细胞瘤的侵袭性相关。因此骨巨细胞瘤的生物学行为可能受梭形单核基质细胞与多核巨细胞共同作用的影响,而单独观察梭形基质细胞显微镜下的形态,可能无法全面反映其生物学特性[26]。最近,Peacock 等[27]在研究不同部位骨巨细胞瘤临床侵袭性与组织学表现的关系中发现,临床上侵袭性四肢骨巨细胞瘤组织学上表现为巨细胞体积大,数量多,同时肿瘤基质内含的细胞成分多。因此,巨核细胞的形态特点可能也是值得研究的方向之一,而在此基础上对不同年龄患者组织学差异的研究可能为进一步了解骨巨细胞瘤的生物学行为提供线索。

四、年龄对骨巨细胞瘤相关细胞因子的影响

近年来,随着骨巨细胞瘤微观水平上研究地深入,众多在骨巨细胞瘤发生及致病过程中起关键作用的因子也逐渐被发现,包括在趋化组织单核巨噬细胞系统起作用的 SDF-1( stromal cell-derived factor-1 )、MCP-1( monocyte chemoattractant protein-1)、VEGF( vascular endothelial growth factor );可以刺激梭形基质细胞增殖的 M-CSF( macrophage colony-stimulating factor )、IL-34( interleukin-34 );在组织来源单核细胞融合过程中起作用的 RANKL、OPG、NFATc1( nuclear factor of activated T cells c1)、DC-STAMP( dendritic cell-specific transmembrane protein )、PTHr( Pparathyroid hormone-related protein )等,以及在巨细胞溶骨过程中发挥作用的 Cathepsin K、V-ATPase( vacuolar H+-ATPase )、TRAP( tartrate-resistant acid phosphatase )、MMP( matrix metalloproteinases )13、9、2、TGFB1( Transforming growth factor B1 )等[28-29]。核因子κB 受体活化因子( receptor activator of NF-κB,RANK )、核因子 κB 受体活化因子配体( ligand of receptor activator of NF-κB,RANKL )以及骨保护素( osteoprotegerin,OPG )所组成的信号系统,其在骨巨细胞瘤发生过程中的关键作用被广泛认可。RANKL 的单克隆抗体 denosumab 对骨巨细胞瘤的控制作用良好,已经进入二期临床试验[26,30,44]。RANK 属于 TNF 受体超家族成员,为 I 型跨膜蛋白,主要分布于单核巨噬细胞系、破骨细胞前体等细胞[31]。RANKL 属于 II 跨膜蛋白,与 TNF 配体家族的其它成员同源[31]。众多实验证实,RANKL 在骨巨细胞瘤梭形基质细胞上高表达[32-33]。多核巨细胞前体细胞表达的 RANK 通过与梭形基质细胞表达的 RANKL 结合启动下游的信号转导通路,介导前体细胞之间的融合,形成多核巨细胞,进而发挥溶骨作用[34-36]。OPG 是一种可溶性 RANKL 受体,在梭形基质细胞中表达。其竞争性地拮抗 RANKL 与 RANK的结合,阻碍 RANK / RANKL 对破骨细胞分化、存活、融合、骨吸收等方面的正向刺激[31]。最近,Yu 等[37]利用免疫组化方法研究骨巨细胞瘤 OPG 及 RANKL 的分子表达位置时发现,多核巨细胞中 OPG、RANKL 的表达率及梭形基质细胞中 RANKL 的表达率在年龄各分组中存在显著差异,其中 20~40 岁组的巨细胞 RANKL 表达率最低;同时他们还发现 RANKL 在巨细胞中的表达强度与肿瘤复发存在正向相关,进一步提示不同年龄患者预后的差异及其分子基础。目前尚无其它针对骨巨细胞瘤发生过程中细胞因子随年龄变化的文献报道,但在其它领域涉及骨巨细胞瘤相关细胞因子的研究中,仍然能找到间接证据。Cao等[38]的动物实验表明随年龄的增长,成骨细胞 RANKL、M-CSF 等因子水平增高,而 OPG 表达水平下降。有研究发现,血清 RANKL / OPG 的比值在健康青少年人群中随年龄而增高[39]。Guo 等[40]报道,女性血清 MMP-1、MMP-2 的水平随年龄而波动。一些研究发现,MCP-1,VEGF 等细胞因子水平在不同年龄人群或实验动物中存在差异[41-43]。以上细胞因子均在骨巨细胞瘤形成过程中发挥作用,提示年龄与预后的相关性。

五、结论与展望

原发于除骶骨以外脊柱的骨巨细胞瘤较少见,目前对其生物学行为及预后还未形成统一的认识。文献普遍认可能影响脊柱骨巨细胞瘤预后的因素为手术方式,但有文献显示,年龄很可能也是影响脊柱骨巨细胞瘤复发及预后的因素,青年患者预后相对较好。针对年龄与脊柱骨巨细胞瘤预后的研究,可以进一步揭示骨巨细胞瘤的生物学行为,并可能为临床治疗骨巨细胞瘤提供新的依据。但目前多数文献在分析病例数据时并未排除手术方式的影响,未来需要在更多采用相同手术方式的病例研究中寻找答案,如标准术式下多中心的联合病例对照研究,同时也需要宏观的影像学、病理学、形态学及微观角度对骨巨细胞瘤发生过程中起重要作用的细胞因子提供研究线索。

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( 本文编辑:李贵存 )

Research progress of the relationship between age and prognosis of giant cell tumors of the spine


WANG Yuming, WEI Feng, LIU Zhong-jun. Department of Orthopedics, Peking University third Hospital, Beijing, 100191, PRC

Giant cell tumors( GCT )are benign but locally aggressive with a relatively high recurrence rate. Some previous literatures about GCT reported that the postoperative recurrence rate varied in different age groups of patients and indicated that age might be an important factor affecting the biological behaviour and prognosis of GCT. However, the previous studies mainly focused on the cases of GCT of the whole body, and the relationship between age and prognosis of GCT of the spine was not clearly illustrated. GCT of the spine are relatively rare. So far, there has been no large series of cases documented. The existing small series of cases report about GCT of the spine at home and abroad were reviewed in this article and the effects of age on the prognosis of GCT of the spine were analyzed, including the postoperative recurrence rate, iconography, pathology and micro cytokines. According to the existing literatures, the recurrence rate in young patients is relatively low. Tumors in young patients are less likely to invade more than one vertebral level or to involve both the anterior and posterior structures of the vertebral body. Histologically, cellular atypia and mitosis are less common in spindle-like stromal cells of youth patients. As to the cytokines, the ratios of serum ligand of receptor activator of NF-κB( RANKL )and osteoprotegerin( OPG )are lower in young patients. It is indicated that age appears to be associated with the recurrence rate of GCT of the spine. Young patients tend to have a better prognosis. However, larger series of cases report are needed to demonstrate this conclusion in the future.

Giant cell tumor of bone; Spine; Neoplasms; Giant cell tumors; Age factors; Prognosis; Recurrence

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.05.009

R738.1

100191 北京大学第三医院骨科

刘忠军,Email:liuzj@medmail.com.cn

2014-02-18 )

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