中成药非法添加化学成分的现状及对策

倪晓霓

（镇江市药品检验所，江苏镇江212003）

中成药非法添加化学成分的现状及对策

倪晓霓

（镇江市药品检验所，江苏镇江212003）

目的为中成药及保健食品中非法添加化学药品检验工作的开展提出参考意见。方法针对中成药中非法添加化学药品检验过程中存在的问题，阐述了其对人类健康的危害，归纳了常用的检测方法，提出了相应的对策。结果加大监管力度，完善法律法规与监督管理制度，加快检验标准研究，可有效打击中成药非法添加化学药品的行为。结论应通过多种途径，深入开展中成药中非法添加化学药品的研究工作。

中成药；非法添加；现状；对策

近年来在各种利益的驱动下，不法商家在中成药中非法添加化学药的情况愈演愈烈，对社会发展和消费者造成了严重的影响。例如：2009年1月有糖尿病患者在服用非法添加了格列苯脲的“糖脂宁胶囊”之后，出现疑似低血糖并发症死亡的事件；2001年8月发生的多名群众服用了非法添加四环素的“梅花K”黄柏胶囊，导致中毒住院的事件。这些危害性大、影响面广的事故引发药政事业者的共同思考，值得我们严肃地关注和研究。

1 中成药非法添加化学药物的危害

1.1 化学药物本身的危害 一些非法添加的化学药物在患者服用后会产生一定的毒副作用，因此需要在临床医生或者药师的指导下使用。中成药中非法添加化学药物有很多危害，例如：降压类中成药里添加氢氯噻嗪、利血平、盐酸可乐定、硝苯地平等西药，长期不合理服用会导致抑郁症或肾病，甚至死亡；治疗哮喘的中成药添加醋酸泼尼松、氨茶碱、磺胺类西药会导致依赖性并加重病症；减肥的中成药里加入酚酞等西药可能导致厌食、失眠、肝功能异常；镇静催眠类中成药里加入安定、利眠宁、舒乐安定等西药可致患者产生耐药性并可成瘾。因此患者服用含非法添加中药后出现一系列不明原因的致畸致突变、肝肾损害、过敏反应等就在情理之中［1，2］。

1.2 剂量问题 化学药物的安全有效性是在规定剂量内而言的。但是，不能因为安全有效就随意添加。①长期应用含有安乃近的中成药可能引起粒细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血。小儿解热栓含有安乃近最高已达300 mg／粒；②服用超量的对乙酰氨基酚可出现恶心、呕吐、胃痛、胃痉挛、多汗等症状甚至肝功能衰竭；③阿司匹林禁用于有出血症状的溃疡病、血小板减少症。患有肝、肾功能损害或溃疡病者慎用。在使用菊蓝抗流感片、金羚感冒片时也应注意剂量问题等［3］。中成药在使用时切不可忽视化学添加药物的存在，更不能加大剂量和长期使用。

1.3 药品包装及说明书没有标明添加化学成分所带来的危险性 首先，由于没有标明成分，标准难以控制，药检部门无法进行质控；其次，患者认为中成药或保健品没有副作用或副作用小而随意增加剂量所带来的用药安全问题；再次，由于没有标明成分，必将导致在出现不良反应或中毒症状后，无法得到迅速、有效的救治；最后，由于没有标明成分，导致患者重复用药，必将大大增加毒副反应发生的几率［3］。

2 中成药非法添加化学药物的检测技术

2.1 传统物理化学鉴别法 物理化学鉴别法是根据可能被添加化学药物的化学及物理性质特征，如分子结构所含功能基、溶解度等，化学法可采用颜色反应、沉淀反应、气体反应或采用衍生试剂得到衍生物；物理法可利用溶解度性能，采用不同溶剂分离纯化，对于得到的单体，可借助光谱分析确定结构；显微法可采用显微镜对中成药内容物粉末特征进行观察，根据是否含有大量非植物或已知矿物的晶体状碎片或白色颗粒状物进行初步判断［4］。例如宁素云等［5］在中成药涉嫌掺入对乙酰氨基酚的抽检中，采用化学反应法，对25个厂家生产的29批清热解毒类中成药进行了检查；西安八达科研制药厂2002年生产的3个批号的银屑敌胶囊经核实非法添加化学药物松香酸，检测方法即用传统理化方法分离到单体，再通过测定化学结构最终确证［6］。大量文献表明传统理化方法在初步判断中成药中是否添加化学药物上有一定价值。

2.2 薄层色谱法（TLC） TLC法是将样品和对照品分别于同一薄层板上点样，然后以展开剂展开，晾干后以适宜显色剂显色，在紫外灯下检视斑点，通过比较样品和对照品斑点颜色、大小、形状、Rf值，来判断样品中是否含有对照品成分，其简单、经济、易行。中成药品检验已作为通用方法，常用于定性鉴别，快速、灵敏、专属、准确。但在非法添加检查中，未考察方法专属性前，只可作为快检及筛查手段，考察专属性后可作为定性鉴别方法，原因基于中成药成分复杂，斑点较多，相互干扰严重，易导致假阳性，因而对每种可疑添加的中成药一般都需反复摸索展开条件，以达到较好分离，有时还需变换不同的展开系统，加以确认［6］。汪泉等［7］对市售降糖类保健品昂立舒渴安糖片、昂立舒渴口服液和雪源康口服液中是否非法添加降糖类药物，即5种磺酰脲类药物和2种格列奈类药物的薄层色谱进行了试验，结果7种化学药物分离良好，该方法快速、简便，可用于保健品中非法添加降糖类药物的快速定性检查。吴嫣艳等［8］用TLC法对一批市售的降压保健食品中非法添加化学成分氢氯噻嗪进行快速简便的定性鉴别。王仕平等［9］应用TLC法对市场抽检的抗风湿类药品及保健食品进行检测，结果发现内含非法添加化学成分双氯芬酸钠与尼美舒利。Patravale VB等［10］采用高效薄层色谱法测定硝苯地平原料药及制剂。该方法可用于监测市售的固体口服剂型以及开发缓释液体填充的多单元硬明胶胶囊的缓释硝苯地平的浓度。

2.3 高效液相色谱法（HPLC） HPLC法是采用高压输液泵将规定的流动相泵入装有固定相的色谱柱，经进样阀注入供试品，由流动相带入柱内，各成分在柱内被分离后，依次进入检测器，色谱信号由记录仪记录，具有简便、快速、较高分辨能力特点。考察是否非法添加时，薄层色谱法筛查的阳性样品，需进一步使用高效液相色谱法验证，比较样品和对照品色谱峰保留时间和紫外吸收光谱，对于证实非法添加能起到决定性作用，因而被广泛使用。只不过中成药品检验常用检测器为紫外检测器，而非法添加通用检测器为二极管阵列检测器（DAD），该检测器对于鉴定非法添加的化学药物有较高准确度，并可进行定量测定［4，30］。孙晓翠等［11］通过建立薄层色谱法、高效液相色谱法对添加氢氯噻嗪的清脑降压片进行分离、分析，并用高效液相色谱法—二极管阵列检测进行进一步的鉴定。通过测定8个厂家12个批次的样品，发现一个厂家2个批次的清脑降压片中添加了化学药品氢氯噻嗪。赵艳等［12］用HPLC法对两批山西仁源堂药业有限公司生产的骨刺消痛胶囊进行检测，结果发现该中成药中非法添加了化学药品吡罗昔康，该方法简便、准确、专属性强。汤慧等［13］采用HPLC法在不同条件下测定苯巴比妥与其他4种化学药品间的相对保留时间，以便利用基于相对保留时间的数字对照品法代替常规对照品法来检测镇静安神类中成药和保健食品中非法添加的上述5种西药成分。成功建立了数字对照品法对苯巴比妥等五种化学成分进行定性检测。

2.4 高效液相色谱法－质谱法（HPLC－MS） 质谱法是一种在电场和磁场的作用下，对带电荷离子进行分离及分析的方法。近20年来，质谱技术随着新颖电离技术、质量分析技术、与各种分离手段的联用技术以及二维分析方法的发展，质谱已成为最广泛应用的分析手段之一，液相色谱、毛细管电泳等高效分离方法与质谱连接为复杂混合物的在线分离分析提供了有力手段。联用技术兼具高效液相等分离技术的高分辨、质谱的高灵敏性及专属性于一体，样品用量少，分析速度快，是目前鉴别中成药非法添加化学药物最有效的分析方法。LC／MS、HPLC／MS、HPLC／MS／MS联用技术能对非法添加的化学药物进行确认，可以保证检测结果的准确无误［4］。崔福春等［14］采用液相色谱一串联质谱法（LC－MS／MS），对安晨生物科技有限责任公司生产的睡美宁胶囊保健品中非法添加的21种化学成分进行快速定性定量分析，该方法专属性强、灵敏度高。雷玉萍等［15］建立准确、灵敏的HPLC－MS／MS方法，检查中药制剂及保健食品中非法添加的6种肾上腺皮质激素类药物。结果6种肾上腺皮质激素药物HPLC图谱分离度良好，质谱分辨率符合鉴别要求。HPLC－MS／MS方法测定化学物质的最小检出量为2～14 ng。Chen R等［16］用高效液相色谱串联质谱法对人血浆中硝苯地平进行分析以及药代动力学研究。特异性，基体效应，回收率，灵敏度，线性度，准确度，精确度和稳定性等方面均进行了验证，并能满足硝苯地平缓释片在中国志愿者体内药代动力学研究的要求。Huang T等［17］采用反相高效液相色谱法通过线性梯度洗脱同时测定人血浆中卡托普利和氢氯噻嗪。

超高效液相色谱法（UPLC）是Waters公司在2004年推出的一种新的液相色谱技术，它采用1.7μm颗粒度的色谱柱填料，能获得更高的柱效，并且在更宽的线速度范围内使柱效保持恒定，因而有利于提高流动相流速、缩短分析时间、提高分析通量。为复杂体系的分离分析提供了良好的平台，是检测中成药中非法添加化学成分的有力工具［18］。利用四级杆质谱或磁质谱所提供的信息，可以推断出被鉴定物的组成中可能有某些元素，利用高分辨质谱则更有可能较准确地判断出被分析物有哪些元素组成。程爱平等［19］应用UPLC－MS／MS法对各县市、区食品药品监督管理局提供的市场监督抽检品以及个人投诉提供的邮购样品中是否添加降压药进行检测，结果显示建立的方法能同时对添加的多种降压药物进行定性及定量分析，方法精密度较好、准确度较高。可作为检测中成药中非法添加降压药物的有效方法。陈睿等［20］采用超高效液相色谱一串联四级杆质谱检测镇静安神类中成药中违禁添加地西泮、氯硝西泮和艾司唑仑。本方法选择性强、灵敏度高、处理方法简单，测定快速。

2.5 红外光谱法（IR） IR法是利用物质对红外光区的电磁辐射的选择性吸收来进行结构分析及对各种吸收红外光的化合物的定性和定量的一种分析技术。该方法特征性强、测定快速、不破坏试样、试样用量少、操作简便、能分析各种状态的试样，但分析灵敏度较低、定量分析误差较大。近年来，广泛地应用于药物的结构测定和鉴定［18］。刘晓哲［21］采用HPLC法及IR法对茯苓山药片中添加的化学药格列本脲进行了定性分析，并进行分析方法的验证。建立的定性方法专属性强。周天祥［22］对中成药大蜜丸进行近红外光谱扫描并经液相色谱一质谱联用法确证后，将法定检验结果与近红外光谱结合，建立NIR相似系数法检验模型。该检验模型对实验室判定为合格与不合格的样品进行筛查，准确率达到50%。

2.6 胶束电动毛细管色谱法（MECC） MECC法是在背景电解质中加入超过临界胶束浓度的表面活性剂使之在溶液中形成胶束，在电泳过程中，这些胶束按其所带的电荷不同朝着与电渗流相同或相反的方向迁移，作为一种“假固定相”，使样品组分在受电场作用的同时，又能在背景电解质和此“假固定相”之间进行分配，依据其电泳淌度和分配行为的不同而进行分离。胶束电动毛细管色谱（MECC）既能分离中性化合物又能分离带电组分的毛细管电泳的一种分离模式，与高效液相色谱相比具有分离效率高、速度快、样品用量少、试剂消耗少和分离模式多等优点，已广泛应用于药物分析领域。徐远金等［23］把胶束电动毛细管色谱法运用到了同时测定减肥保健品中的西布曲明、吲达帕胺、丁脲胺和氯噻嗪。该法简便快捷，准确可靠，用于中药成分减肥保健品分析，结果令人满意。

2.7 拉曼光谱法 拉曼光谱是一种基于拉曼散射原理的分子光谱指痕鉴定方法。当光与分子相互作用发生散射时，大部分光子发生弹性散射，只有少数光子发生拉曼散射（非弹性散射），并将部分能量转移给分子，使散射光频率发生位移（位移量携带分子信息）。由于分子结构不同，位移量不同，相应的拉曼图谱也有所不同，所以根据所得到的拉曼图谱可以检测样品中化学物质的存在及相对含量。该法作为一种快速、无损、安全的检测技术，具有准确、快速、重现性好、样品前处理简单紧凑便携、适用广泛等特点。目前已经在非法添加物超量超范围使用添加剂（如食品中的合成色素等）果蔬中农药残留，掺假等检测中发挥着积极作用［24］。如今，一种新型的表面增强拉曼散射（SERS）是指当一些分子被吸附到某些粗糙的金属（如银、铜、金等）表面上时，它们的拉曼散射强度会增加104～106倍，谐振（SERRS）高达1014～1015倍，表面增强拉曼光谱解决了常规的拉曼散射信号弱，检测灵敏度低的问题，可实现理论上的单分子检测。张雁等［25］运用表面增强拉曼光谱法检测到降糖类中成药中非法添加西药马来酸罗格列酮和盐酸苯乙双胍。实验初步说明，SERS用于检测复杂混合体系中的微量特定成分有它独特的优势。实验不需要对复杂样品进行任何的前处理及提取分离，可以对其中的微量特定成分进行直接检测，且检测灵敏度高。整个实验过程不需要用到有机试剂，经济、快捷、环保。

3 中成药非法添加化学药物的对策

3.1 政府部门加大监管力度，完善法律法规，加大惩处力度［26～29］国家对中成药的管理相对宽松，不法厂家有机可乘。政府应该参照化学药品的管理模式加强对中成药的规范管理。无论非法添加西药的中成药是否造成严重的后果，都应该给予严厉的制裁，同时应该将假药及时公之于众，为公民营造安全的用药环境。

3.2 各生产厂商应加强法律法规的学习，增强自律 《药品管理法》第48条规定，药品所含成分与国家药品标准成分不符者按假药论处，同时我国《刑法》及有关司法解释，对制售假药造成社会危害者的处罚十分严厉。因此，各生产厂商应当加强自律，依法组织生产经营活动，否则定将会受到法律的严惩。

3.3 公民应当提高自身素质，理性消费 消费者在患病后必须去正规医疗机构就医或者正规药店购买药品，不能轻信广告和网络。

3.4 完善监督管理制度，加强日常监管 食品药品监督管理部门应对非法添加西药的药品、保健品进行严厉打击，联合执法，并提高执法效率。各地的药监和药检部门应当加大日常监管力度，对市面上的药品进行经常性重点检查，同时对一些经常被添加的西药应尽快建立快速检测的方法，方便常规监管。

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Problem s and strategies on testing chem ical drug m ixed in Chinesemedicine

NIXiao-ni
（Zhenjiang Institute for Drug Control，Zhenjiang 212003，China）

ObjectiveTo propose the reference views for the testing of chemical drug mixed in Chinese medicine.MethodsThemeasureswere proposed according to the problems existed in the testing of chemical drugmixed in Chinese medicine，and the strategies were proposed.Resu ltsEnhancing of monitoring and increasing the category of inspection standard to improve the inspection level of the testing of chemical drugmixed in Chinesemedicine.ConclusionThe testing of chemical drugmixed in Chinesemedicine should he put forward through multiple ways.

Chinesemedicine；Illegally addition；Status；Strategies

R927.1

：A

2095－5375（2014）03－0172－004

倪晓霓，女，副主任药师，研究方向：药物分析，E－mail：16694861＠qq.com