右美托咪定联合超低剂量纳洛酮预防瑞芬太尼麻醉诱发术后痛觉过敏的临床研究*

王智钧谭素云肖圣华刘永宏韩全国卢钊楷

右美托咪定联合超低剂量纳洛酮预防瑞芬太尼麻醉诱发术后痛觉过敏的临床研究*

王智钧①谭素云①肖圣华①刘永宏①韩全国①卢钊楷①

目的：研究右美托咪定联合超低剂量纳洛酮对预防瑞芬太尼复合麻醉患者术后痛觉过敏的效果。方法：选取60例择期行鼻内镜下鼻窦手术的女性患者，ASAI或Ⅱ级，按随机数字表法分为瑞芬太尼组（R组）、瑞芬太尼联合右美托咪定组（RD组）、瑞芬太尼联合右美托咪定+纳洛酮微泵注入组（RD+N组），每组各20例。三组患者均应用瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）复合丙泊酚4～12 mg/（kg·h）微泵注入。根据手术需要和血流动力学调整注入速度。RD组：全麻插管后静脉泵注右美托咪定0.6 μg/kg，15 min后改为0.4 μg/（kg·h）。RD+N组，在RD组基础上，联合纳洛酮0.1 μg/（kg·h）微泵注入至手术结束。R组静脉泵入等量生理盐水。记录手术时间、拔管时间，拔管即刻进行OAA/S评分，术后15、30 min、l、2、4、12 h VAS评分。结果：RD+N组各时段VAS评分均明显减少，拔管时间更早，OAA/S评分更低，并发症更少，与其他两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：右美托咪定联合超低剂量纳洛酮能有效预防瑞芬太尼麻醉术后痛觉过敏，并可缩短复苏时间，获得良好的术后镇痛，两者合用可并可减少恶心、呕吐、寒战等并发症发生。

右美托咪定； 超低剂量纳洛酮； 瑞芬太尼； 痛觉过敏

瑞芬太尼是μ阿片受体激动药，是一种起效快、持续输注无蓄积、恢复迅速，代谢不依赖肝肾、安全性高的新一代短效阿片类药物，使常规手术的麻醉更容易管理，常与丙泊酚复合麻醉，使术中循环更稳定，临床麻醉的安全性得到提高，并发症少[1-2]。但在大剂量或长时间应用后易诱发痛觉过敏[3-4]，因疼痛恢复早而致苏醒期躁动，其诱发术后痛觉过敏的作用远较其他阿片类药物强[5-6]。瑞芬太尼诱发的痛觉过敏是一个多因子、多通道共同作用的结果，其机制错综复杂。研究者在不同层面对RIH机制进行了研究，包括从阿片耐受、受体学说和趋化因子等方面。如何预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏成为迫切解决的问题。右美托咪定是一种高效和高选择性的α2肾上腺素能受体激动药，它除了具有镇静、抗焦虑、抑制交感神经活动的作用外，还具有较强镇痛作用。纳洛酮是一种纯μ受体拮抗剂，超低剂量纳洛酮可减轻阿片类药物所产生的不良反应及其耐受和依赖[7]。本研究拟评价右美托咪定联合超低剂量纳洛酮对预防瑞芬太尼复合麻醉患者术后痛觉过敏的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年7月-2014年7月本院耳鼻喉科收治的择期行鼻内镜下鼻窦手术的女性患者60例，ASAI或Ⅱ级，年龄16～65岁。排除标准：无酗酒或药物成瘾史，无精神疾病史，肝肾肺功能未见异常，无使用药品不良反应病史，术前48 h未使用镇痛药。将患者按随机数字表法分为瑞芬太尼组（R组）、瑞芬太尼联合右美托咪定组（RD组）、瑞芬太尼联合右美托咪定+纳洛酮微泵注入组（RD+N组），每组各20例，各组年龄16～65岁，平均35岁，其中RD+N组平均（35±12）岁，RD组平均（33±12）岁，R组平均（34±13）岁。各组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者术前采用术前用药鲁米那0.1 g和阿托品0.5 mg肌注，患者入室后常规监测HR、SPO2、BP、 PETCO2、BIS。麻醉诱导：三组均采用芬太尼0.004 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg，顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg静注。麻醉维持：三组患者均应用丙泊酚4～12 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.1～0.3μg/（kg·min）微泵注入，根据手术刺激程度和血流动力学调整注入速度。术中维持血压比入室基础血压稍低，但不低于基础血压的20%；BIS维持在40～50，PETCO238～42 mm Hg。RD组：全麻插管后静脉泵注右美托咪定0.6 μg/kg，15 min后改为0.4 μg/（kg·h）。RD+N组：在RD组基础上联合超低剂量纳洛酮0.1 μg/（kg·h）微泵注入至手术结束。R组：给予输注等量生理盐水。

1.3 观察指标 （1）记录手术时间、拔管时间、唤醒时间；（2）拔管后即刻进行OAA/S评分，1级完全清醒，对正常呼名的应答反应正常；2级对正常呼名的应答反应迟钝；3级对正常呼名无应答反应，对反复大声呼名有应答反应；4级对反复大声呼名无应答反应，对轻拍身体有应答反应；5级对轻拍身体无反应，对伤害性刺激有反应。拔管指征：当患者清醒，根据指令睁眼，抬头5 s，PETCO2维持在35～42 mm Hg，SpO2＞95%，可予拔除气管插管。（3）观察术后15、30 min，1、2、4、12 h VAS评分，0分无疼痛，10分疼痛难以忍受。（4）观察术后恶心、呕吐、恶梦、头晕等并发症的情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组手术时间、拔管时间及唤醒时间的比较 三组手术时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。RD+N组拔管时间、唤醒时间均缩短，与其他两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 三组手术时间、拔管时间、唤醒时间的比较（±s）

表1 三组手术时间、拔管时间、唤醒时间的比较（±s）

2.2 三组不同时段VAS评分的比较 RD+N组VAS评分均低于其他两组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 三组不同时段VAS评分的比较（±s） 分

表2 三组不同时段VAS评分的比较（±s） 分

组别 术后15 min 术后30 min 术后1 h 术后2 h 术后4 h 术后12 h RD+N组（n=20） 3.05±0.28 2.00±0.18 1.25±0.80 1.00±0.20 0.80±0.30 0.50±0.23 RD组（n=20） 5.04±0.32 3.50±0.35 3.50±0.50 3.00±0.35 2.00±0.55 1.80±0.50 R组（n=20） 7.15±0.35 5.30±0.25 4.30±1.20 3.33±0.85 2.50±1.05 2.00±0.50 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 三组拔管即刻OAA/S分级的比较 RD+N组1 级+2级的总例数明显高于其余两组，术后唤醒更好（P＜0.05），见表3。

2.4 三组并发症的比较 RD+N组恶心、呕吐、头晕、恶梦等并发症发生例数为3例，RD组、R组分别为6例、9例。RD+N组并发症发生率更低，与其他两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 三组拔管后OAA/S分级比较 例

3 讨论

瑞芬太尼诱发的痛觉过敏（Remifentanil-Induced Hyperalgesia，RIH）的发生机制是多通路、多因子共同作用的结果。针对其机制，多途径、多靶点联合治疗应可以作为选择预防、治疗RIH的一种方法。Dirks 等[8]研究认为，阿片类药物促使中枢敏化而致痛觉过敏，主要与脊髓背角神经元敏化，从而上调环磷腺苷（cAMP）通路激活大量NMDA受体，致大量具细胞毒作用物质如一氧化氮产生，进而通过正反馈提高神经元兴奋性有关。瑞芬太尼的效应敏感半衰期仅3～5 min，终末半衰期为10～20 min，它的快速代谢使得在停止输注瑞芬太尼后镇痛作用消退很快，容易产生急性耐受和痛觉过敏[9]。其次，阿片受体为G蛋白耦联受体，持续大剂量静注瑞芬太尼可能通过促使Gi蛋白向Gs蛋白转化，增加Ca2+内流，促进递质释放，引起痛觉过敏[10-11]。而且阿片受体可以使中枢内源性神经肽增多，如强啡肽、cck、p物质。在临床上患者的主观感觉就表现为手术后伤口更加剧烈的疼痛，甚至轻度的触摸都可能引起剧烈疼痛感觉。痛觉过敏发生的时间主要在手术后24 h之内，且在手术后2 h内尤为明显[12]。瑞芬太尼的使用导致了痛觉过敏的现象的发生，此种表现瑞芬太尼在手术时的镇痛作用相反，因而增加了患者的痛苦并引起患者术后的烦躁不安。所以，针对瑞芬太尼使用后产生的痛觉过敏的不良反应，本项目研究了右美托咪定联合超低剂量纳洛酮对减轻瑞芬太尼引起的痛觉过敏的临床效果。

右美托咪定为新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，右美托咪定除能提供良好的镇静外，还有镇痛作用，可显著抑制伤害性刺激诱发的应激反应。Faber等发现右美托咪定具有浓度依赖的抑制NMDA受体介导的低强度的突触后电位和高强度的突触后电位的作用，从而抑制了初级传入纤维介导的突触传递，通过这一机制产生了抗伤害性刺激的作用。另有研究指出，右美托咪定预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏，是通过抑制了瑞芬太尼引起的NMDA受体介导的突触后电位实现的[13]。而且右美托咪定对瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏具有封顶效应[14]。研究表明，右美托咪啶静脉输注的常规剂量为0.2～0.7 μg/（kg·h），因此本研究选择剂量0.4 μg/（kg·h），手术结束时右美托咪啶镇静镇痛作用已达到峰效应，本研究结果显示患者术后疼痛有明显改善[15]。

右美托咪定通过激动中枢神经系统内α2受体最密集的区域脑干的蓝斑，产生镇静作用，同时抑制P物质和其他伤害性肽类的释放，产生镇痛作用，通过此机制，右美托咪定与纳洛酮抑制瑞芬太尼的痛觉过敏反应机制有协同作用。应用超低剂量的纳洛酮，可阻断阿片类药物与Gs耦联的阿片受体的结合，从而完全抑制激动型作用，因此超低剂量的纳洛酮可以在不影响阿片类药物与抑制型C蛋白耦联的阿片受体结合的同时，抑制激动型G蛋白耦联的阿片受体活化所产生的阿片类药物依赖、耐受以及痛觉敏化，从而使术中输注超低剂量0.1 μg/（kg·h）纳洛酮可减轻大剂量瑞芬太尼诱发的患者术后痛觉过敏[16-17]。

综上所述，右美托咪定联合超低剂量纳洛酮能有效预防瑞芬太尼麻醉术后痛觉过敏，并可缩短复苏时间，获得良好的术后镇痛，两者合用可并可减少恶心、呕吐、寒战等并发症发生。

[1]雷威，杨爱云.瑞芬太尼复合丙泊酚在支撑喉镜下喉显微外科手术中的应用观察[J].中国医学创新，2011，8（31）：39-40.

[2]刘聚堂，王凯，李宁.丙泊酚瑞芬太尼静脉麻醉在腹腔镜胆囊切除术中的应用研究[J].中国医学创新，2013，10（26）：42-44.

[3] Hansen E G，Duedahl T H，Romsing J，et al.Intra-operative remifentanil might influence pain levels in the immediate postoperative period after major abdominal surgery[J].Acta Anaesthesiol Scand，2005，49（10）：1464-1470.

[4]王赓，吴新民.瑞芬太尼复合麻醉患者术后急性阿片类药物耐受的发生[J].中华麻醉学杂志，2007，27（5）：389-392.

[5] Koppert W，Angst M，Alsheimer M，et al.Naloxone provokes similiar pain facilitation as oberserved after shortterm infusion of remifentanil in humans[J].Pain，2003，106（12）：91.

[6]Wu C L，Raja S N.Treatment of acute postoperative pain[J].Lancet，2011，377（25）：2215-2225.

[7] Imasogie N N，Singh S，Watson J T，et al.Ultra-low dose naloxone and tramadol/acetaminophen in elderly patients undergoing joint replacement surgery：a pilot study[J].Pain Res Manag，2009，14（2）：103-108.

[8] Dirks J，Miniche S，Hilsted K L，et al.Mechanisms of postoperative pain： clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization[J].Anesthesiology，2002，97（6）：1591-1596.

[9]孙静，吴斌，胡衍辉.右美托咪定对瑞芬太尼诱发痛觉过敏的影响[J].临床麻醉学杂志，2013，29（4）：356-358.

[10]段庆芳，兰飞，王天龙.瑞芬太尼致术后急性疼痛的研究进展[J].北京医学，2013，35（8）：697-699.

[11]胡古月，薛朝霞.瑞芬太尼诱发痛觉过敏的机制研究进展及预防措施[J].中国卫生产业，2013，5（12）：187-189.

[12]潘海波.不同药物在减轻瑞芬太尼麻醉后痛觉的应用研究[J].中国医药导刊，2013，15（1）：110-111.

[13] Zhang Y，Cui S，Liu Y.Dexmedetomidine prevents remifentanil induced postoperative hyperalgesia and decreases spinal tyrosine phosphorylation of N methyld as partate receptor 2B subunit[J].Brain Res Bull，2012，87（4-5）：427-431.

[14]张卫，周立君，阚全程.不同剂量右美托咪定与小剂量氯胺酮预防瑞芬太尼复合麻醉后痛觉过敏的效果比较[J].临床麻醉学杂志，2013，29（5）：435-438.

[15] Angst M S，Ramaswamy B，Davies M F，et al.Comparative analgesic and mental effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine and alfentanil in humans [J].Anesthesiology，2004， 101（3）：744-752.

[16] Tsai R Y，Tai Y H，Tzeng J I，et al.Ultra-low dose naloxone restores the antinociceptive effect of morphine in pertussis toxintreated rats by reversing the coupling of mu-opioid receptors from Gsprotein to coupling to Gi-protein[J].Neuroscience，2009，164（2）：435-443.

[17]武林鑫，段晓芸，周芹.超低剂量纳洛酮对大剂量瑞芬太尼诱发病人术后痛觉过敏的影响[J].中华麻醉学杂志，2013，13（2）：145-147.

Clinical Study of Dexmedetomidine and Ultra-low Dose Naloxone for Prevention and Control Hyperalgesia after Remifentanil Anesthesia

/WANG Zhi-jun，TAN Su-yun，XIAO Sheng-hua，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：045-048

Objective：To research the clinical significance of dexmedetomidine and ultra-low dose naloxone for prevention and control hyperalgesia after remifentanil anesthesia.Method：60 female patients scheduled for endoscopic sinussurgery（ASA I or Ⅱ） were randomly divided into three groups， the remifentanil group （the group R），remifentanil combined dexmedetomidine group （the group RD）， remifentanil combined dexmedetomidine +naloxone micro pump injection group （the group RD+N）， each group had 20 cases. All groups were given intravenous infusion of 0.1-0.3 μg/（kg·min） remifentanil， combined with propofol infusion of 4-12 mg/（kg·h）， which doses were adjusted according to the operation needs and hemodynamics data during operation. The patients in the group RD （remifentanil and dexmedetomidine） were given intravenous injection of 0.6 μg/kg with mini-pump for 15 min utes after the intubation，then reduced to 0.4 μg/（kg·h）. Based on the use in the group RD， the patients in group RD+N （remifentanil and dexmedetomidine combined with ultra-low dose naloxone） were given intravenous infusion of 0.1 μg/（kg·h） until the end of the operation. The patients in the group R （remifentanil） were given intravenous injection of equal normal saline. The surgery duration， extubation time， OAA/s scores after extubation， VAS scores at 15， 30 min， 1， 2， 4， 12 h after operation were record， and incidence of adverse effects were recorded.Result：Compared with the R， RD group，VAS scores in the group RD+N were significantly decreased， time of extubation was earlier， OAA/S sores were lower，fewer complications at each time， the differences had statistical significance （P＜0.05）.Conclusion：Dexmedetomidine combined with ultra-low dose naloxone can effectively prevent hyperalgesia after remifentanil anesthesia， shorten the recovery time， obtain good postoperative analgesia， the combination of both can reduce nausea， vomiting， chills and other complications.

Dexmedetomidine； Ultra-low dose naloxone； Remifentanil； Hyperalgesia

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.014

2014-07-02） （本文编辑：蔡元元）

东莞市科技计划医疗卫生类科研一般项目（2014105101115）

①广东医学院附属厚街医院 广东 东莞 523900

王智钧

First-author’s address：Houjie Hospital Affiliated Guangdong Medical College，Dongguan 523900，China