血脂异常与糖尿病心血管疾病的研究进展

陈海兰，高 宇

(1.承德医学院,河北承德 067000;2.承德医学院附属医院内分泌科)

在一项对中国20岁以上成年糖尿病患者的流行调查中统计，糖尿病患病率为9.7%，糖尿病前期的患病率为15.5%。糖尿病被称为是威胁我国人类健康的主要“杀手”，其每年的发病率呈现出快速的上升趋势。在糖尿病的患者中，属于2型糖尿病患者占据了90%以上，而心血管疾病又是2型糖尿病患者致残、致死的主要原因。中国的心脏调查发现，约80%的冠心病患者合并有血糖升高。脂质代谢紊乱是2型糖尿病患者普遍具有的临床特点，脂质紊乱可以使2型糖尿病患者的血管内皮受损,发生慢性的血管炎症反应，促使冠状动脉粥样硬化斑块的形成，进而发生心血管疾病。可见，脂代谢紊乱与2型糖尿病心血管疾病的发生有着密切的相关性[1-2]。本文对其二者的关系做如下综述。

1 2型糖尿病患者脂质紊乱的特点及发生机制

血脂异常一般是指血浆中的总胆固醇(TC)升高、低密度脂蛋白(LDL-C)升高、高密度脂蛋白(HDL-C)降低、甘油三酯(TG)升高。2型糖尿病患者由于存在胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗而出现高血糖。临床研究结果显示，与正常对照组相比，2型糖尿病患者还常常伴有TG、TC、LDL-C、ApoB的升高和HDL-C、ApoA1的下降，并且随着糖尿病病程的进展，脂代谢紊乱越来越明显[3]。可见，胰岛素的相对缺乏—胰岛素抵抗也促使脂代谢紊乱的发生。

2型糖尿病患者的脂质代谢紊乱与胰岛素抵抗有着密切的关系。(1)正常生理状态下，胰岛素抑制肝脂酶的活性，肝脂酶能促进脂蛋白中的TG的分解;胰岛素抵抗时，其活性增加，导致大量的TG分解，产生大量的游离脂肪酸(FFA)，并释放入血;FFA在肝脏作为底物合成极低密度脂蛋白(VLDL)，而VLDL又在肝脂酶的诱导下转变成LDL-C，故FFA的升高间接引起血浆中LDL-C升高[4]。(2)胰岛素抵抗同样引起细胞内脂溶酶活性增加，使脂肪细胞中的TG大量分解，生成FFA，在此过程中，体内一些细胞因子也随着发生变化，如脂联素减低、IL-6升高、TNF-а升高等。研究表明[5]，脂联素降低、TNF-а升高均可促进胰岛素抵抗的发生，间接导致糖尿病患者的脂质紊乱。(3)胰岛素抵抗可抑制ATP结合转运蛋白A1，又称胆固醇流出调节蛋白，其可介导细胞内的游离胆固醇转运至胞外，与高密度载脂蛋白颗粒结合形成HDL-C，参与胆固醇的逆向转运。所以，发生胰岛素抵抗时，使胆固醇的胞外流出受阻，减少了HDL-C的生成，引起血浆中HDL-C减低。(4)2型糖尿病的高糖环境使体内产生大量糖基化终末产物，同时也产生了大量的氧自由基，sLDL在体内极易被氧化，所以，体内生成大量氧化低密度脂蛋白(OXLDL)。研究表明[6]，OXLDL具有较强的致动脉粥样硬化作用。

2 脂代谢紊乱与2型糖尿病心血管疾病的关系

糖尿病患者与非糖尿病患者相比，其患心血管疾病的风险性增加2-4倍，且患者发病年龄更早，病灶更严重、更广泛，预后也更差。所以，对糖尿病心血管疾病的病理机制研究，一直是内分泌科和心血管科首要的问题。随着相关研究的不断深入，我们知道血脂异常不但是糖尿病的继发性改变，也是心血管疾病病理生理基础-动脉粥样硬化斑块形成的主要原因[7]。

2型糖尿病患者由于胰岛素抵抗，使体内产生了大量的LDL-C，在高糖、高氧化环境下，LDL-C被氧化修饰成OXLDL，LDL-C的体外清除主要是通过LDL受体途径，因LDL-C与OXLDL的分子结构不同，使OXLDL的清除不能通过结合LDL受体清除，而只能是通过与巨噬细胞及血管内皮细胞表面上清道夫受体结合被摄入细胞清除，这样使大量的胆固醇沉积在巨噬细胞、血管内皮细胞中，促使大量泡沫细胞的生成。动脉粥样硬化形成的第一步是巨细胞源性泡沫细胞的形成，而泡沫细胞形成的关键一步是对低密度脂蛋白的氧化修饰产物-氧化低密度脂蛋白的摄取，证实了氧化低密度脂蛋白的增多促使动脉粥样硬化斑块的形成[8-9]。在致动脉粥样硬化斑块形成的诸多因素中，血管的慢性炎症反应被视为2型糖尿病心血管疾病发生的主要原因。氧化低密度脂蛋白颗粒能产生不稳定的氧自由基，如果活性氧的生产超过一个生物系统的解毒能力，那么这种“氧化应激”可以引起炎症反应，从而可以损伤细胞。此外，氧化低密度脂蛋白能降低NO的生物利用度，破坏内皮型一氧化氮合酶的表达，并且能激活P38丝裂原活化蛋白激酶，使P38蛋白激酶活化，促使细胞发生炎症反应，促进血管粥样硬化斑块的形成。所以，氧化低密度脂蛋白与2型糖尿病心血管疾病的发生有着密切的关系。有关文献报道[10-12]，在动脉粥样硬化的病灶及循环的血液中有增多的氧化低密度脂蛋白，特别是在有稳定性型冠心病及急性冠脉综合征的患者中，证实了上述观点。

HDL-C具有抗炎、抗氧化的作用。在一项对健康男性的调查研究中发现[13]，HDL-C能抑制LDL-C的氧化，降低氧化低密度脂蛋白的生成，而且在研究报告中也指出，HDL-C能保护LDL-C免被氧化修饰成OXLDL，证实了HDL-C与心血管疾病存在负相关的关系，表明高密度脂蛋白的升高对粥样硬化的形成有保护作用。另外，2型糖尿病患者中胆固醇酯化转移蛋白的活性增加，促使富含TG的HDL生成，在肝酯酶作用下，HDL中的TG分解增加，产生了大量小而密的HDL，而这种HDL能快速地被肾脏清除，导致体内HDL的降低，促进了动脉粥样硬化斑块形成。由此可见，HDL-C具有抗炎、抗氧化、促进胆固醇逆向转运、保护血管内皮细胞功能、抗血栓形成等作用，对2型糖尿病心血管疾病的发生具有保护作用。

因此，2型糖尿病的脂代谢紊乱(LDL-C、OXLDL升高和HDL-C的降低)对心血管疾病的发生发挥着重要的作用。

3 糖尿病心血管疾病的早期防治

2型糖尿病心血管疾病的发生与多种危险因素有关，能去除危险因素及降低危险因素程度的措施是理想的防治手段。在包含了FIELD、CARDS、HPS等大型研究荟萃分析，还有在包括ACCORD研究的亚组分析结果中均表明，调脂治疗能降低糖尿病心血管疾病的发生[14]。调脂方法主要包括对生活方式的干预及调脂药物的应用，生活方式的干预主要是“三低一高”:低脂、低热量、低盐、高纤维素，同时最好每天适度锻炼30分钟，这样可以使冠心病的发生率降低约50%[15]。调脂药物—他汀类药物(阿托伐他汀钙片)被临床上堪称为防治糖尿病心血管疾病的一线药，因该类药物具有改善和恢复血管内皮、稳定粥样斑块、减少氧化应激、抗炎及抗血栓形成等多种作用[16-18]。研究发现[19]，他汀类药物由于显著改善血管内皮功能，能在短期内降低2型糖尿病患者体内的氧化低密度脂蛋白水平，预防血管早期发生粥样硬化。但是也有临床试验证实，接受他汀类药物治疗的患者发生心血管疾病的风险仍然很高，发现可能与高密度脂蛋白水平的降低有关。可见，他汀类药物的不足之处是它只显著了降低LDL-C水平，“剩留风险”并未同时纠正，如高TG、低HDL-C、高非HDL-C和高apoB等。弗雷明汉在很早时就提出，HDL-C是心血管疾病风险最高的脂类因素[20]。在一些流行病学的研究中早已证实，HDL-C与心血管疾病的风险呈负相关。而贝特类药物通过PPARα减少VLDL的生成、提高脂蛋白酯酶的活性，在减少LDL-C生成的同时，升高HDL-C水平，能降低2型糖尿病心血管疾病的发生。虽然，在最新的2010年美国的糖尿病协会指南和《中国成人血脂异常防治指南》中均提出，在甘油三酯不明显升高的情况下，首先应用他汀类药物减低糖尿病患者的LDL-C水平，如果血脂仍未达标可考虑联合应用其它调脂药物。但是，在ACCORD血脂分支研究结果提示[14]，他汀类与贝特类联合组与单用他汀类药物相比，并未显著降低患者心血管疾病的发生。可见，糖尿病患者的调脂治疗面临着强大的挑战。

4 前景与展望

如何早期防治2型糖尿病心血管疾病的发生，一直是临床工作者不断讨论的话题，也是难解决的问题。氧化低密度脂蛋白在动脉粥样硬化形成过程中起着关键性的作用，所以，能直接或间接降低氧化低密度脂蛋白产生的治疗方案，就会直接或间接地延缓、阻止动脉粥样硬化发生。虽然氧化应激对2型糖尿病患者氧化低密度脂蛋白的产生起着重大的作用，但是抗氧化治疗一直存在着争议。脂联素是临床学者目前研究的热门课题，它是由白色脂肪组织特异表达分泌的，可促进脂肪酸的代谢，降低体内TG和FFA的生成，与胰岛素的敏感指数存在正相关的关系，在脂肪细胞中，氧化应激抑制了脂联素产生，抗氧化应激可以增加脂联素水平改善胰岛素抵抗，同时发现，脂联素可以保护氧化应激所致的血管内皮损伤和冠心病，是糖尿病发生、发展的重要生物学标志物[21]。但是，应用脂联素治疗是否能降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的病死率尚待近一步临床证实。

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