大肠癌中医证候微观辨证的研究进展

柴仲秋王迎东张俊仲刘 维周 冰

（1天津市滨海新区塘沽中医医院，天津，300450；2天津中医药大学，天津，300193；3天津中医药大学第一附属医院，天津，300193）

综 述

大肠癌中医证候微观辨证的研究进展

柴仲秋1，2王迎东1张俊仲1刘 维3周 冰1

（1天津市滨海新区塘沽中医医院，天津，300450；2天津中医药大学，天津，300193；3天津中医药大学第一附属医院，天津，300193）

目的：整理分析大肠癌中医证候微观辨证的研究进展。方法：结合机器检索与人工手检，检索2003—2013年CNKI及万方数据库关于大肠癌中医证候微观辨证的文献。结果：大肠癌中医证候微观辨证的相关文献主要从病理分型及分期、血清标志物、基因与蛋白表达、病变部位、转移情况和恶病质情况等几个方面探讨。结论：由于其中医辨证分型尚未有统一的标准，相应研究方法也尚未成熟，大肠癌的中医证候微观辨证还需要进一步增加样本量，完善研究技术，使大肠癌的微观辨证研究更加客观，为临床治疗提供借鉴。

大肠癌；中医证型；微观辨证

大肠癌是常见的恶性肿瘤之一，目前发病率在所有恶性肿瘤中居第三位[1]，在癌症相关死亡中居第二位，具有高复发和远处转移的生物学特性[2]。本病属“肠覃”“脏毒”“锁肛痔”“下血”等范畴，中医治疗已成为大肠癌综合治疗中的重要组成部分，而辨证论治是中医临床研究的关键[3]。近年来，国内学者用现代科学手段探寻大肠癌的微观检测指标，为该病的微观辨证提供了一些有用的依据。现就近几年的研究进展综述如下，以供同道参考。

1 病理分型、分期与中医证型

大肠癌的病理类型包括组织学和大体类型两种，肠癌的组织学类型不同，其生物学行为也有所不同，大量研究表明这似乎与大肠癌的中医证型有一定联系。

陈黎莉[4]探讨了辨证分型与病理组织学类型之间的关系，结果提示大肠癌病理类型与中医证型相关（P＜0.001），中分化腺癌以脾肾阳虚型为主；低分化腺癌以肝肾阴虚型为主；乳头状腺癌及粘液腺癌以气血两虚型为主。

江滨等[5]临床调查了71例直肠癌（腺癌）患者中医证型与直肠癌临床病理分期（Dukes分期）的关系，结果显示在Dukes B2期者中，气血瘀滞型（72.5%）＞湿热毒蕴型（27.5%）；而在Dukes C期者中，气血瘀滞型（71.0%）＞湿热毒蕴型（29.0%）。但二者间的差异无统计学意义（P＞0.05）。亦有临床研究[6]证实，直肠癌患者Dukes B、C期以气血瘀滞型最为常见，气血瘀滞型患者保肛手术机率大于气血瘀滞型患者。王晓锋等[7]通过临床观察发现，大肠癌患者术前证候在不同T分期的分布，差异无统计学意义（P＞0.05）；在N分期的分布差异有统计学意义（P＜0.05），N0期瘀毒内阻证多见，湿热内蕴证在N1期及N2期比例有所上升；在M分期的分布的差异亦有统计学意义（P＜0.05）；各证候在中国分期的分布，差异有统计学意义（P＜0.05），瘀毒内阻证在I2期及I1期所占比例最高，而在III1期及III2期比例下降，湿热内蕴证比例明显增高，虚损证候开始出现。

2 血清标志物与中医证型

张乐等[8]对290例大肠癌患者中医证型与血浆D -二聚体的相关性研究中发现大肠癌患者血浆D-二聚体水平均高于正常人（P＜0.01），其中湿浊内蕴型患者血浆D-二聚体水平明显高于脾气不足、肝肾阴亏组（P＜0.01），而脾气不足组与肝肾阴亏组之间血浆D-二聚体水平无明显统计学意义（P＞0.05）。李累等[9]的临床研究证实，大肠癌患者的凝血功能变化程度与中医证型相关，不同证型大肠癌均较健康人血液黏稠度升高且血瘀型与其他证型有显著差异。姜毅等[10]对220例结直肠癌患者中医证型及肿瘤相关抗原进行回顾性分析研究，结果显示湿热瘀毒型、肝肾阴虚型的血清肿瘤标志物CEA、CA125、CA199、SFe水平较脾肾两虚型、气血两虚型、脾虚湿毒型的水平高（P＜0.05）。孙校男等[11]研究显示，白细胞介素-8（IL -8）、纤维结合蛋白（FN）在大肠癌姑息期气血亏虚证患者血清中均为高表达；血清载脂蛋白A-I前体在结直肠癌姑息期气血亏虚血清中为低表达。

3 基因及蛋白表达与中医证型

近年来，随着基因组学及蛋白质组学研究技术的不断发展，有关中医证型与基因多态性及蛋白表达的相关性研究成为中医基础理论研究的热点，也为大肠癌中医证候的现代化研究提供了良好的实验平台。

罗明等[12]通过免疫组化检测51例大肠癌和17例大肠息肉患者术后标本组织中CD44v6及PCNA的表达，发现CD44v6、PCNA在大肠癌中的表达具有较高的特异性；大肠癌实证中有淋巴结转移或全身多处转移的患者CD44v6的表达明显高于虚证中的表达，提示CD44v6及转移倾向与邪气的盛衰相关。崔同建等[13]将99例大肠癌患者辨证分为湿热蕴结、气滞血瘀、脾肾阳虚及肝肾阴虚4个证型，应用PCR扩增和直接测序法检测患者外周静脉血ERCC1、C8092A和C19007T两个位点基因型及等位基因在大肠癌各证型的分布情况，并进行统计学分析。结果：ERCC1、C8092A基因型及等位基因频率在各证型间的分布比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；ERCC1、C19007T基因型及等位基因频率在各证型间的分布频率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中湿热蕴结型与气滞血瘀型、脾肾阳虚型与肝肾阴虚型差异无统计学意义（P＞0.05），湿热蕴结型与脾肾阳虚型、肝肾阴虚型差异有统计学意义（P＜0.05），气滞血瘀型与脾肾阳虚型、肝肾阴虚型差异有统计学意义（P＜0.05）。说明ERCC1、C19007T基因多态性可能与大肠癌中医证型有关。崔同建等[14-16]应用RT-PCR方法比较大肠癌不同证型外周血VEGF、EGF、PTEN、CD44、P53和nm23的表达差异，结果显示非脾虚证组VEGF、EGF基因表达水平明显高于脾虚证组；血瘀组的外周血PTEN基因表达显著低于非血瘀组，CD44基因表达显著高于非血瘀组；血瘀证素组较其他实证证素组外周血P53表达水平明显增高，nm23表达水平明显降低；阳虚、阴虚证素组较气虚、血虚证素组外周血p53表达水平明显增高，nm23表达水平明显降低。

王洪琦等[17]研究显示结肠癌热证组、热证合计组肿瘤组织HSP70、P53阳性率均明显高于各非热证组肿瘤组织。杜国亮等[18]研究显示大肠癌虚证组肿瘤组织p21WAFl阳性表达水平显著低于实证及虚实夹杂证组。吴苏东等[19]研究显示大肠癌脾虚组患者肿瘤组织p53、Bcl-2蛋白的阳性表达率及表达水平显著高于非脾虚组。周小军[20-22]等应用双向凝胶电泳分离大肠癌组织蛋白质，通过银染，PDQuest2-DE软件分析，筛选差异蛋白质点并进行基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）分析，测定胶内酶解后的肽质指纹图谱，通过查询SWISS-PROT、NCBI数据库鉴定差异蛋白质。运用这一方法其先后比较了湿热蕴结证、气血亏虚证大肠癌患者肿瘤组织之间的差异蛋白质，以及2组患者与正常人结肠黏膜组织的差异蛋白质。结果显示：3组之间的差异表达蛋白主要集中在热休克蛋白（HSP）、细胞骨架蛋白、抗氧化蛋白、信号转导相关蛋白、能量产生相关蛋白、血液蛋白等。初步建立了大肠癌虚实不同证型-蛋白质表达谱。赵海燕等[23]应用蛋白质组学技术比较大肠癌姑息治疗期患者与健康人以及证候间差异表达蛋白，结果显示血瘀组较健康组和气血亏虚组IL-8、维生素D结合蛋白前体、β-GDP解离抑制因子、α-二酯酰甘油激酶表达均上调；FN均下调；血瘀组较健康组上调而较气血亏虚组下调的为肿瘤基因DJ-1、载脂蛋白A-I前体、软骨关联性蛋白前体；较健康组下调、而较气血亏虚组上调的为ADP核糖基化类蛋白15、血清淀粉样蛋白A。

4 病变部位与中医证型

江滨等[5]对71例直肠癌患者中医证型与直肠癌病变部位的关系进行调查结果示气血瘀滞型患者的肿瘤病变部位距肛门口的平均距离（7.2±4.9）cm显著大于湿热毒蕴型者的病变部位（4.6±2.0）cm（t＝3.16，P＜0.01）。姜毅等[10]对220例结直肠癌患者进行回顾性分析，发现湿热瘀毒型与病灶在直肠乙状结肠、男性、未行手术治疗高度相关（P＜0.01）；肝肾阴虚与大于60岁、肝脏转移高度相关（P＜0.01），与术后复发、肝脏以外的转移相关（P＜0.05）。

5 转移与中医证型

贾小强等[24]采用前瞻性研究方法，研究大肠癌不同辨证分型与肿瘤浸润转移的相关性。结果显示：气血瘀滞型和肝肾阴虚型与其他证型相比较分化程度差，浸润程度深，转移率较高并且分期较晚；虚证与实证相比较肿瘤浸润程度深、临床分期偏晚，但在病理类型和淋巴结转移方面2组差异无统计学意义。提示大肠癌的辨证分型与肿瘤的浸润转移有一定的相关性，辨证分型在判断大肠癌病理改变程度，分析预后以及指导临床治疗上具有一定的指导意义。

6 恶病质与中医证型

王晞星等[25]对106例大肠癌患者进行回顾性调查研究，经总结分析显示：脾虚气滞证、气血两虚证、气阴两虚证、脾虚湿阻证、肠腑不通证和脾胃虚寒证是大肠癌恶病质常见的六个证型，为大肠癌恶病质的临床治疗提供了客观依据。刘丽坤等[26]的临床研究还证实，大肠癌恶病质患者的脾虚气滞证与白蛋白、KPS评分呈正相关，与年龄、病程、体重、大肠癌分期呈负相关；气阴两虚证与年龄、病程呈正相关；脾虚湿阻证与病程、营养不良程度呈正相关，与白蛋白、KPS评分呈负相关；脾胃虚寒证与年龄呈正相关，与病程、大肠癌分期呈负相关；气血两虚证与营养不良程度呈正相关，与白蛋白、KPS评分呈负相关。提示大肠癌恶病质患者证型与其影响因素有关。

大肠癌是世界范围内常见恶性肿瘤，2014年预计新发及死亡病例居常见恶性肿瘤第3位[27]，严重威胁人类健康。早期筛查并尽早接受根治切除术是提高生存率的有效方法[28]，但术后仍有20%～30%的患者复发。目前，Ⅲ期（TNM分期）以上患者进行术后辅助化疗在国际上已被广泛接受，但约2/3的Ⅱ期和Ⅰ期术后患者无法从辅助化疗中获益[29]。严重的不良反应和不菲的医疗费用，使得越来越多的该类患者在相对较长的生存期内面对治疗的空白和复发的高风险。因此“疗效明确、不良反应小、费用低廉、依从性好”且适合长期应用的中医药辅助治疗方药亟待开发。

在辨证论治理念的指导下，中医证候的客观化研究对于方药的确定具有重要意义。大肠癌的微观辨证不论从病理组织学分期、血清学指标还是基因及蛋白表达等方面都更加深入，也使得大肠癌中医证型向客观化、规范化迈进了一步。但由于大肠癌的中医辨证分型尚未有统一的标准，而微观辨证的研究方法也尚未成熟，因此还需要进一步增加样本量，完善研究技术，使大肠癌的微观辨证研究更加客观，为临床治疗提供借鉴。

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（2013-12-12收稿 责任编辑：曹柏）

Research Progress on M icroscopic Syndrome Differentiation of Colorectal Cancer

Chai Zhongqiu1，2，Wang Yingdong1，Zhang Junzhong1，LiuWei3，Zhou Bing2
（1 Tianjin Binhai New Area Tanggu Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300450，China；2 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；3 First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China）

Objective：To summarize and analyze the research progress on microcosmic syndrome differentiation of colorectal cancer.Methods：Electronic and manual retrievalwere used to go through literatures from 2003 to 2013 in CNKIand Wan Fang DATA onmicroscopic syndrome differentiation of colorectal cancer.Results：Literatures onmicroscopic syndromes differentiation of colorectal cancer focused on several aspects of pathological type and stage，serum markers，gene and protein expression，lesion，metastasis and cachexia situation，etc.Conclusion：Because there is no acknowledged standard on the TCM syndrome differentiation of colorectal cancer，and the correspondingmethods are not yetmature，the studies of colorectal cancermicroscopic syndromes differentiation need to further increase the samp le size and improve research techniques.

Colorectal cancer；TCM syndromes；Microscopic syndrome differentiation.

R273；R241.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.08.040

国家中医药管理局“十二五”重点建设学科—中医肛肠病学；天津市滨海新区卫生局科技项目（联合攻关）“蛋白组学在常见中医证候型大肠癌中差异性表达的应用研究”（编号：2012BWKL003）；天津市滨海新区塘沽科技发展专项“肺与大肠相表里”理论在肛肠疾病中的临床应用性研究（编号：2012MS05-05）

柴仲秋（1982.9—），女，主治医师，天津中医药大学在读博士，研究方向为中医肛肠病学大肠癌

周冰，E-mail：hospzhou＠126.com