二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展

陈玉琴，陈 刚

(河北医科大学第三医院，石家庄050051)

二甲双胍是常用的口服降糖药物。近年研究发现，应用二甲双胍还可抑制肿瘤细胞生长，减少糖尿病患者罹患恶性肿瘤的风险，增加化疗药物的疗效;服用二甲双胍治疗的糖尿病患者肿瘤发生率明显下降［1］。提示二甲双胍具有一定的抗肿瘤作用。现将二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究进展综述如下。

1 激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)及其上游调控因子

二甲双胍在降低血糖的同时，可增加胰岛素敏感性，激活AMPK及其上游调控因子LKB1蛋白(Liver kinase B1基因编码产物，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶)，从而抑制胰岛素的促增殖作用［2］。AMPK有三种上游激酶，分别是转化生长因子β活化激酶 1(TAK1)、LKB1及钙调蛋白激酶激酶(CaMKK)。其中LKB1为抑癌基因，接合磷酸化AMPKα亚基的第172位苏氨酸而激活 AMPK［3］，AMPK 磷酸化则产生 LKB1［4，5］。在肺癌、黑色素瘤及胰腺癌中，LKB1常发生突变，从而介导AMPK的活化［3］。AMPK可被二甲双胍激活，通过结节性硬化蛋白2干扰西罗莫司靶蛋白(mTOR)复合物1(mTORC1)途径，从而降低mTOR下游效应器磷酸化水平，达到抑制多种肿瘤细胞蛋白合成与增殖的作用［4］。AMPK活化后，可通过抑制细胞内延伸因子2和通过结节性硬化蛋白2抑制mTOR的活性。在AMPK尚未激活时，二甲双胍也可通过抑制胰岛素受体、胰岛素样生长因子1和蛋白激酶B途径抑制mTOR［6］。研究发现，二甲双胍可抑制mTOR活性［7］。二甲双胍可活化AMPK，使p53磷酸化，导致p53蛋白积聚，增加细胞周期相关蛋白激酶抑制剂p21的表达，阻滞肿瘤细胞周期［8］。对胰岛素及胰岛素样生长因子(IGFs)系统下游相关蛋白的表达进行检测，发现二甲双胍能够下调磷酸化丝/苏氨酸蛋白激酶(p-Akt)的表达，其机制可能与二甲双胍活化AMPK，使胰岛素受体底物-1抑制性位点Ser789磷酸化有关。

此外，二甲双胍激活AMPK后，可抑制脂肪酸合成酶的表达，降低乙酰辅酶A羧化酶的活性，减少乙酰辅酶A羧化酶产物丙二酸单酰-CoA及脂肪的合成，从而降低体内低密度脂蛋白和甘油三酯水平［9］。而肿瘤细胞的存活需要高水平的脂肪酸，某些癌基因可通过乙酰辅酶A羧化酶及脂肪酸合酶等的激活和表达，促进脂肪酸从头合成。因此，二甲双胍通过可激活AMPK，减少肿瘤组织脂肪的合成，从而抑制肿瘤细胞增殖［10］。

2 通过降低胰岛素水平，间接抑制肿瘤细胞生长

胰岛素及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是促进肿瘤发展的重要因子，血管内皮生长因子能被胰岛素激活，从而增加恶性肿瘤组织血供，促进肿瘤生长。胰岛素还可激活IGF-1受体，促进肿瘤细胞的有丝分裂［11］。高胰岛素血症可增加2型糖尿病患者恶性肿瘤发病风险［12］。二甲双胍通过介导AMPK，可减少肝脏糖异生并刺激肌肉组织摄取葡萄糖，降低空腹血糖及胰岛素水平，减轻高胰岛素血症，减弱肿瘤细胞对胰岛素的反应，从而降低肿瘤发生率。

3 诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，降低生长因子水平

细胞增殖周期失控是恶性肿瘤无限增殖的重要原因，细胞进入分裂周期及细胞分裂周期完成主要取决于G1/S转换和G2/M转换。在细胞从G1进入S期的过程中，细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)发挥关键作用，决定细胞是否继续生长和增殖。研究显示，二甲双胍可诱导细胞周期停滞，阻滞细胞周期的G0/G1期、S期或G2/M期，使细胞增殖停滞，诱导细胞凋亡［13］。此外，AMPK参与细胞有丝分裂，二甲双胍可激活AMPK，减少有丝分裂相关基因的表达，使肿瘤细胞有丝分裂减少［14］。同时，二甲双胍能抑制肿瘤细胞内的线粒体复合物Ⅰ，细胞内ATP生成减少、糖酵解增加［15］;还可通过抑制端粒酶活性，使细胞周期停滞，从而抑制肿瘤生长［16］。

4 降低细胞周期蛋白水平

CyclinD1是一种细胞周期蛋白，在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用，同时在细胞增生调节中起重要作用。CyclinD1基因是重要的原癌基因，在细胞周期G1/S期转换的关键限速点起正调控作用。二甲双胍能够通过抑制CyclinD1的表达，抑制肿瘤细胞增殖，其抑制作用呈剂量依赖性与时间依赖性。Sahra等［17］的研究表明二甲双胍对前列腺癌细胞增殖抑制作用可能与其下调CyclinD1表达、进而抑制细胞周期进行有关。

5 抑制原癌基因人类表皮生长因子受体2 (HER2 )活性

HER2的过表达能刺激肿瘤细胞增殖，造成侵袭性增强。研究发现，二甲双胍能降低HER2基因活性，使 HER2 蛋白表达下降［18］。Pollak［19］发现，AMPK可通过激活HER2抑制剂，导致HER2基因失活并降解，抑制乳腺癌的发展。

6 抗炎作用

研究证实，慢性炎症反应与肿瘤的发生、发展有关。而二甲双胍可抑制VEGF、TNF-α的产生，调节CD8+T细胞的脂肪酸代谢［20］，提示其有一定的抗炎作用。其可能的抗炎机制有以下几个方面。①降低炎性因子水平:可降低血浆纤溶酶原激活物抑制物-1、C反应蛋白水平，减轻体内氧化应激，改善血管内皮功能，从而延缓动脉粥样硬化的进程。C反应蛋白可诱导TNF-α释放并激活NF-κB，引起多种炎症相关基因的表达及炎性介质释放而发挥致炎作用［21］。②改善胰岛素抵抗:二甲双胍能够通过降低体质量，间接改善胰岛素抵抗，其本身也有胰岛素增敏作用。③激活AMPK途径［22］:AMPK激活可通过抑制 NF-κβ 的抑制蛋白激酶(IκKα 和 IκKB)活性及抑制 Iκβα的磷酸化降解作用，抑制转录因子CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)的核转位而发挥抗炎作用。④抗氧化作用［23］:氧化应激可增加单核细胞产生的活性氧簇，并促使NF-κB活性增强，二甲双胍具有抗氧化作用。

7 提高T细胞的记忆功能

二甲双胍不仅能够增强T细胞对肿瘤细胞的记忆功能，加强免疫系统对肿瘤细胞和病毒感染的反应能力，还能保证实验性抗癌疫苗的免疫保护［24］。

8 增强化疗药物的疗效

化疗可杀死形成实体瘤的癌细胞，但是对于肿瘤干细胞却无作用［25］。肿瘤干细胞能够抵抗化疗药物，有不断分化的能力，从而导致肿瘤的再度形成。研究发现，应用化疗药物时联合应用二甲双胍不仅可降低化疗药物的剂量，减少化疗药物的不良反应，且可提高化疗药物的效果;可抑制正常细胞向肿瘤细胞转变，还能有选择性地杀死肿瘤干细胞。有报道，同时接受二甲双胍的乳腺癌化疗患者，其化疗效果明显好于未联用二甲双胍者［26］。

综上所述，二甲双胍具有抗肿瘤作用，对其抗肿瘤作用的深入研究，明确其作用及机制，将使肿瘤合并糖尿病患者受益。

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