TACE联合索拉非尼治疗不能手术切除肝细胞癌介入治疗间隔时间的分析

姚雪松，闫东，曾辉英，刘德忠，李槐

·肿瘤介入Tumor intervention·

TACE联合索拉非尼治疗不能手术切除肝细胞癌介入治疗间隔时间的分析

姚雪松，闫东，曾辉英，刘德忠，李槐

目的观察经动脉化疗栓塞术（TACE）联合索拉非尼治疗不能手术切除肝细胞癌（HCC）的临床疗效，评价联合治疗间隔时间对于患者TACE治疗的影响。方法50例不能手术切除的肝细胞癌患者，于2008年7月—2011年5月接受TACE联合索拉非尼治疗，比较患者联合治疗前后TACE治疗间隔时间。结果截至2011年12月31日，50例患者中位随访时间310 d，联合治疗后TACE治疗平均间隔时间为112 d，最长间隔时间648 d，联合治疗前患者TACE治疗平均间隔时间69 d。结论TACE联合索拉非尼治疗可以显著延长患者TACE治疗间隔时间，使患者得到更多的生存获益。

肝细胞癌；肝动脉；化疗栓塞术；索拉非尼

目前，经动脉化疗栓塞术（TACE）是不能手术切除的肝细胞癌（HCC）最常规应用的姑息治疗方法，已作为巴塞罗那肝癌分期（BCLC）B期的标准治疗方法。分子靶向药物索拉非尼在BCLC分期C期HCC的治疗中取得了尚称满意的疗效，目前是BCLC分期指南中晚期HCC的标准治疗方式［1］。国内外学者对于TACE联合索拉非尼治疗不能手术切除的HCC展开了深入的研究。

50例不能手术切除的HCC患者于2008年7月—2011年5月在我:接受TACE联合索拉非尼治疗，比较该组患者联合治疗前后TACE治疗间隔时间的差别。

1 材料与方法

1.1 一般临床资料

50例患者中男44例，女6例；中位年龄56.5岁（31～81岁）。ECOG评分0分23例，1分27例；BCLC分期B期26例、C期24例；Child-Pugh分级A级44例、B级6例；多发病灶28例，单发病灶22例；43例患者联合治疗前曾接受TACE治疗（治疗次数1次～12次，平均3次）、2例曾接受放射治疗、4例曾接受射频治疗，6例为手术切除后复发，首次TACE即联合索拉非尼治疗7例。

入选患者病灶不适合手术切除，预计生存期不小于3个月，至少有1处可评估病灶，美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG）＜2分。

1.2 方法

1.2.1 索拉非尼服用方法患者开始口服索拉非尼联合治疗的时间为TACE治疗前后1周内，初始剂量400mg/次，每日2次。患者对不良反应难以耐受时，剂量调整索拉非尼至200 mg/次，每日2次或400 mg/次，每日1次；仍无法耐受者暂停服药（停药不超过1个月），待症状缓解后恢复至全量服药，再次出现不良反应难以耐受时维持半量服药。患者服用索拉非尼至病变进展或死亡。

1.2.2 TACE治疗方法Seldinger技术穿刺股动脉，插管至肿瘤供血动脉。通常联合使用2～3种化疗药物与超液化碘油混合乳剂进行化疗栓塞，部分病例使用颗粒栓塞剂等行补充栓塞。TACE术后予保肝、支持、对症治疗。

1.2.3 随访方法患者口服索拉非尼时开始随访至患者死亡，随访截止日期为2011年12月31日。随访间隔为4～6周（影像学复查间隔周期4～6周）。记录患者TACE治疗间隔时间。

1.3 统计方法

计数和等级资料用例数、百分数描述，计量资料用中位数和最小值、最大值描述。

2 结果

本组50例患者中位随访时间310 d。截至2011年12月31日，患者联合治疗后TACE治疗平均间隔时间为112 d（42～648 d），最长间隔时间达648 d，而患者联合治疗前曾接受的TACE治疗平均间隔时间为69 d（28～104 d）。联合治疗后TACE治疗间隔时间明显延长。

50例患者联合治疗后，TACE治疗平均间隔时间＞69 d 27例，其中多发病灶9例，单发病灶18例，BCLC分期C期4例，BCLC分期B期23例；平均间隔时间≤69 d的患者23例，其中多发病灶19例，单发病灶4例，BCLC分期C期20例，BCLC分期B期3例（表1）。

表1 50例患者联合治疗前后TACE治疗间隔时间比较

3 讨论

肝细胞癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，多数患者诊断时已无法手术切除，能够手术切除者不足20%，根治切除后2年复发率35.0%～50.0%，5年复发率61.8%［2］。

肖恩华等［3］报道59例HCC中12例TACE治疗后手术切除发现病灶完全坏死，占20.3%。TACE很难达到彻底栓塞肿瘤的供血动脉，肿瘤病灶完全坏死率较低。TACE治疗后残存肿瘤细胞血管内皮生长因子（VEGF）高表达，刺激新的肿瘤血管生成，是因为残存肿瘤细胞及局部肝组织处在TACE治疗后所致的乏营养、乏氧的微环境之中［4］。侧支循环的存在也是治疗不彻底的因素之一。这些因素成为病变进展或出现新的病灶，肿瘤侵袭、转移能力提高的基础。因此，改善TACE远期疗效的重要研究方向之一是抑制TACE治疗导致的肿瘤细胞VEGF高表达。

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，其一方面通过靶向作用于PDGFR-B络氨酸激酶和VEGFR-2、VEGFR-3从而发挥抗血管生成作用，另一方面靶向作用于RAF激酶以阻断肿瘤细胞增殖［5-6］。针对亚洲人群的Oriental研究［7］和针对欧洲人群的SHARP研究［8］结果显示:索拉非尼治疗组的中位至疾病进展（mTTP）分别是2.8个月和5.5个月，比对照组分别延长了74.0%和73.0%，中位总生存时间分别为6.5个月和10.7个月，比对照组分别延长了47.0%和44.0%。因此，索拉非尼成为BCLC分期治疗指南中治疗晚期HCC的首选药物。

本组病例观察结果显示，TACE联合索拉非尼治疗可以明显延长TACE治疗间隔时间。50例患者口服索拉非尼后TACE治疗平均间隔时间为112 d，最长间隔时间达648 d，而口服索拉非尼前TACE治疗平均间隔时间仅为69 d。联合治疗后，患者TACE治疗的间隔时间明显延长。

本研究中，TACE治疗间隔时间较联合治疗前平均间隔时间（69 d）延长的共计27例患者，其中:BCLC分期C期患者仅4例，而B期23例，多发病灶9例，而单发病灶18例；而在TACE治疗间隔没有延长的23例患者中:BCLC分期C期患者20例，B期仅有3例，多发病灶19例，单发病灶仅有4例。由此可以提示，BCLC分期B期、单发病灶患者采用联合治疗，TACE治疗间隔延长更为显著。

本组患者mTTP达到了210 d［9］。研究结果表明，TACE联合索拉非尼治疗HCC患者，在延长TACE治疗间隔的同时，可以获得满意的疗效，有利于临床医师一步进优化HCC患者的治疗方案。

延长TACE治疗间隔时间有利于保护患者肝功能，提高生活质量，减轻社会负担。HCC患者的治疗，除了针对肿瘤的治疗外，保护患者的肝功能也是治疗的重要目标之一。HCC患者肝功能的状况直接影响到患者治疗方式的选择、治疗效果和预后。有些情况下，保护患者的肝功能甚至比针对肿瘤本身的治疗更加重要。TACE治疗中使用的化疗药物、栓塞剂等均会影响患者的肝功能，必须有足够的TACE治疗间隔时间，使得患者的肝功能恢复到治疗许可的标准。患者接受TACE治疗后均会有轻重不一的不良反应，一定时间内生活质量下降，影响正常生活、工作，增加家属护理工作，加重社会负担。因此，延长TACE治疗的间隔时间，对患者肝功能恢复、保护，提高患者生活质量，减轻家庭、社会负担是有非常重要帮助的。

本研究显示，在保证疗效的前提下，减少治疗次数，延长TACE治疗间隔时间，可以减少患者医药支出，对于国家医疗资源紧缺的缓解也起到了一定的帮助作用。

TACE联合索拉非尼治疗明显延长了本组不可手术切除HCC患者的TACE治疗间隔时间，BCLC分期B期、单发病灶患者采用联合治疗，TACE治疗间隔延长更为显著。联合治疗提高了患者的生存质量，降低患者的医疗负担。

［1］Llovet JM，Bruix J.Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008［J］.JHepatol，2008，48:S20-S37.

［2］Zhijun W，Maoqiang W.Combination of TACE withmolecularly targeted agent in management of advanced HCC［J］.Int JMed Radiol，2009，32:374-377.

［3］肖恩华，胡国栋，李锦清，等.肝细胞癌化疗栓塞方法和肿瘤坏死［J］.临床放射学杂志，2000，19:513-515.

［4］Shim JH，Park JW，Kim JH，et al.Association between increment of serum VEGF level and prognosis after transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients［J］.Cancer Sci，2008，99:2037-2044.

［5］Wilhelm SM，Carter C，Tang L，et al，AY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis［J］.Cancer Res，2004，64:7099-7109.

［6］Chang YS，Adnane J，Trail PA，et al.Sorafenib（BAY 43-9006）inhibits tumor growth and vascularization and induces tumor apoptosis and hypoxia in RCC xenograft models［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2007，59:561-574.

［7］Cheng AL，Kang YK，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phaseⅢrandomised，doubleblind，placebo-controlled trial［J］.Lancet Oncol，2009，10:25-34.

［8］Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl JMed，2008，359:378-390.

［9］姚雪松，闫东，曾辉英，等.TACE联合索拉非尼治疗不能手术切除肝细胞肝癌50例［J］.介入放射学杂志，2013，22:381-386.

TACE combined with sorafenib for inoperable hepatocellular carcinoma：analysis of treatment interval

YAO Xue-song，YAN Dong，ZENG Hui-ying，LIU De-zhong，LI Huai.Department of Diagnostic Radiology，Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Science，Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

LIHuai，E-mail:lihuai1956@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of transarterial chemoembolization（TACE）combined with sorafenib for the treatment of inoperable hepatocellular carcinoma（HCC），and to discuss the influence of treatment interval on the survival time.MethodsDuring the period from July 2008 to May 2011 at authors'hospital，a total of 50 patients with inoperable HCC were treated with TACE together with sorafenib.The treatment intervals between each TACE procedure were recorded.The results were analyzed. Results Up to Dec.31，2011，the median follow-up time of the 50 patients was 310 days.The mean interval between TACE treatments was 69 days before the combination treatment was employed，while the mean interval was 112 days after the combination treatment started，and the longest interval was 648 days. Conclusion Combination treatment TACE with sorafenib can remarkably prolong the treatment interval in patientswith inoperable HCC，thus the patient can getmore survival benefits.（J Intervent Radiol，2014，23:769-771）

hepatocellular carcinoma；hepatic artery；chemoembolization；sorafenib

R735.7

A

1008-794X（2014）-09-0769-03

2014-01-22）

（本文编辑:俞瑞纲）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.09.007

100021北京北京协和医学:中国医学科学:肿瘤医院影像诊断科

李槐E-mail:lihuai1956@hotmail.com