妊娠合并非霍奇金淋巴瘤和慢性HBV感染1例治疗探讨*

武莉丽 刘丽宏 高玉环 张慧欣 江 莲 殷 飞 黄 晨

妊娠合并非霍奇金淋巴瘤和慢性HBV感染1例治疗探讨*

武莉丽①刘丽宏①高玉环①张慧欣②江 莲③殷 飞④黄 晨①

妊娠合并非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）目前多为散发病例或个案报道，其中合并慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染更罕见。现介绍1例经本院治疗的妊娠合并非霍奇金淋巴瘤和慢性HBV感染的病例，该患者经过联合化疗后顺利分娩，新生儿出生后1min Apgar评分7（呼吸、肤色、肌张力各减1分）-9（肌张力减1分）-10分。通过对本例患者治疗前进行多学科讨论，进一步探讨妊娠合并非霍奇金淋巴瘤和慢性HBV感染的诊疗流程，推动多学科合作诊治的发展。

淋巴瘤 妊娠 乙型肝炎 诊疗流程 多学科分析

1 病历摘要

患者女，29岁。主因宫内孕第二胎30周，发现颈右侧肿物2个月，于2014年2月24日入院。患者30周前B超发现宫内早孕第二胎，孕早期无放射物和毒物接触史，无感冒史，无特殊用药史，孕中期唐氏筛查低风险。2个月前无意发现颈右侧约鸡蛋大小肿块，质中，活动尚可，无触痛，无发热、咽痛及吞咽困难等，于湖北襄阳市第一医院行肿物超声示：颈右侧多发实性包块（较大者43 mm×22 mm），颈部左侧肿物（19 mm×5 mm），就诊于本院耳鼻喉科。后患者自觉颈部肿物进行性增大、增多，伴轻压痛，孕28周再次就诊于本院耳鼻喉科行颈右侧肿物活检病理示（图1）：非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）。免疫组织化学结果示：CK-，CD20+，CD45RO+/-，Ki-67（70%），MUM-1（+/-），Bcl-2（+/-），Bcl-6（+），CD3-，Pax-5（+），CD10（+），CD79（+），CD30（-）。门诊以“非霍奇金淋巴瘤”收治。患者发病以来无发热、无盗汗，孕期体重增加12.5 kg。孕2产1，足月顺产1女，体质量3 kg。末次月经2013年7月28日，预产期2014年5月5日。既往乙肝小三阳病史2年余，定期复查无病毒复制。家族中无同类病及遗传病史。入院查体：T 36.2℃，P 92次/min，R 20次/min，BP 106/64 mmHg。全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，颈右侧可触及一约120 mm×90 mm×40 mm巨大肿物，质硬，固定，无触痛，余浅表淋巴结未触及肿大。心肺查体无异常，腹膨隆，孕30周腹型，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。辅助检查：血尿便常规、凝血功能、肝肾功能、抗核抗体谱筛查均正常。梅毒、HIV均阴性。血沉67 mm/第1 h。乳酸脱氢酶231 U/L，β2微球蛋白1.68mg/L。甲乙丙肝炎标志物：乙肝表面抗原+，e抗体+，核心抗体+，余均阴性。乙肝DNA＜1 000 COPY/mL。腹部超声：肝胆胰脾肾未见异常。颈胸磁共振示（图2）：右侧颈血管旁肿物，右侧慢性乳突炎。骨髓涂片未见异常。东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分1分。入院诊断：1）非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型生发中心来源）ⅡAX；经年龄校正IPI评分0分。2）宫内孕第二胎30周；3）非活动性HBsAg携带者。给予口服替比夫定（600 mg每日1次）预防乙型病毒性肝炎再激活及CHOP方案（环磷酰胺750 mg/m2，吡柔比星50 mg/m2，长春地辛4 mg d1，强的松片100 mg d1～5）化疗，期间监测胎心及胎儿超声均未见异常。化疗结束颈右侧肿物缩小约20 mm×20 mm×5 mm，质中偏软，无触痛，未发生血液学及肝肾毒性。患者于34+1周转入本院妇产科，距化疗结束2周余。查体：颈右侧肿物约20 mm×20 mm×5 mm，腹膨隆如孕9个月大小，宫高30 cm，腹围109 cm，胎位头位，未入盆，胎心145次/分。血常规无异常。胎儿超声：双顶径8 cm，股骨长6 cm，腹围26 cm，羊水指数9.5 cm。予地塞米松（5 mg q12 h，共4次）肌注，促胎肺成熟后于34+4周（2014年3月27日）全身麻醉下行子宫下段剖宫产术，以左枕横位（LOT）娩一女活婴，生后窒息2 min，体重2 069 g（位于同胎龄儿平均体质量第10～90百分位之间），身长45 cm，Apgar评分7（呼吸、肤色、肌张力各减1分）-9（肌张力减1分）-10分，转新生儿科继续治疗，查体：早产儿外貌，反应可，外观无畸形，皮肤红润，哭声响亮，心肺无异常，肝肋下2.5 cm可触及，四肢活动自如，肌张力减低。新生儿觅食反射弱、吸允反射正常存在、握持反射正常存在，拥抱反射外展、内收均不完全。末梢微量血糖1.2 mmol/L，神经特异性烯醇化酶69.71 ng/mL。诊断为：1）新生儿窒息（轻度）；2）早产儿低出生体重儿适于胎龄儿；3）早产儿脑病；4）新生儿低血糖症。予营养支持治疗15天，患儿吃奶及反应可，体重增长满意。四肢肌张力可，新生儿生理反射正常存在。患者术后恢复良好转入本科，查体：颈右侧稍饱满，全身未触及肿大淋巴结，肝脾未触及。颈胸腹CT示颈右侧肿物明显缩小。距第一次化疗间隔27天，复查乙肝DNA＜1 000 COPY/mL，无化疗禁忌，予RCHOP（美罗华375 mg/m2，环磷酰胺750 mg/m2，吡柔比星50 mg/m2，长春地辛4 mg d1，强的松片100 mg d1～5）化疗1疗程，化疗期间患者无明显不适，化疗结束查血常规及肝肾功能正常。母子病情平稳同时出院。

2 讨论要点

1）妊娠合并非霍奇金淋巴瘤的诊断及治疗；2）妊娠期化疗对新生儿安全性评估以及化疗联合利妥昔单抗对新生儿安全性的评估；3）慢性乙型病毒性肝炎病毒再激活的预防；4）慢性乙型病毒性肝炎母婴传播的预防。

图1 颈右侧肿物切除活检病理 （H&E×200）Figure 1 Biopsy of the right neck neoplasm showing a large number of cells within the tissue infiltration of tumor resection （H&E×200）

图2 核磁示右颈淋巴结肿大Figure 2 A and B show the MRI image that showed right neck neoplasm enlargement

3 临床讨论

高玉环主任医师（血液科）：妊娠合并的肿瘤类型主要包括乳腺癌、宫颈癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤和白血病，淋巴瘤的发病率位居第4，约为1∶6 000［1］，妊娠合并非霍奇金淋巴瘤更为罕见。确诊依赖于病理活检，病理类型以侵袭性（包括弥漫大B细胞型、外周T细胞型）或高度侵袭性（包括Burkitt淋巴瘤和血管免疫母细胞型）多见，惰性淋巴瘤相对少见。因患者妊娠期多有出汗、气短等症状，掩盖淋巴瘤临床表现，早期容易误诊。孕早期应避免X线检查，虽然CT或PET-CT等影像学检查的辐射剂量远远低于胎儿致畸阈值，仍应尽量避免。目前建议分娩前使用超声或磁共振评估病情，屏蔽腹部后可行胸片检查。分娩后使用CT或PET-CT再评估［2］。孕期可常规骨髓穿刺和活检［3］。多数惰性淋巴瘤Ann Arbor分期为Ⅰ期，而侵袭性及高度侵袭性发病多为Ⅳ期。Horowitz等［4］回顾性分析自1967年以来以英文发表的妊娠合并NHL的报道，共121例患者，近半数侵袭性NHL有生殖器官（乳腺、卵巢、子宫、胎盘）受累，且多为双侧。Burkitt淋巴瘤几乎100%生殖器官受累。惰性淋巴瘤治疗可推迟至产后，侵袭性和高度侵袭性淋巴瘤在孕早期可考虑终止妊娠，孕中晚期推迟治疗则可能影响母体预后。

江莲主任医师（儿科）：妊娠淋巴瘤患者化疗相关不良反应包括自发性流产及胎儿致畸作用等较受关注。正常妊娠中自发流产发生率为10%～20%，新生儿先天畸形发生率为3%～4%。有研究发现，在淋巴瘤化疗使用的抗肿瘤药物中，烷化剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥等，孕早期接触胎儿畸形风险率为13%，以后则为4%，其机率与正常妊娠近似。Cardonick等［5］认为胎儿暴露于化疗并不会引起中枢神经系统、心脏功能、听力方面的异常。和正常群体相比，整体健康、生长发育也无明显差异，但早产儿认知发育可能受到影响，双胞胎的神经发育有所推迟。故患癌孕妇无需推迟治疗，也不必因为化疗而终止妊娠。

本例患者除患NHL外，还合并慢性HBV感染，虽然HBV DNA低于检测下限，但血液中仍有HBV，具有传染性，其新生儿是感染HBV的高危人群，必须在出生后12 h内注射乙型肝炎免疫球蛋白B（hepatitisimmunoglobulin，HBIG）和全程接种乙型肝炎疫苗（0、1、6个月3针方案），预防母婴传播。如新生儿为早产儿，免疫系统发育不成熟，出生12 h内肌内注射HBIG，间隔3～4周后需再注射1次。生命体征稳定，无需考虑体重，尽快接种第1针疫苗；如果生命体征不稳定，待稳定后，尽早接种第1针，1～2个月后或者体质量达到2 kg后，再重新按0、1、6个月3针方案进行接种［6］。

张惠欣主任医师（妇产科）：妊娠的8～12周之内化、放疗均有可能增加母体出血、易感染的风险，对胎儿造成不可预测的远期影响，因此在孕早期建议先行治疗性流产。妊娠3个月以后对胎儿远期健康未发现有不良影响［7］。Loibl等［8］对妊娠期乳腺癌患者进行了评估，197例在妊娠期间接受化疗，171例在分娩后接受化疗。在妊娠期间接受治疗的患者中，178例使用蒽环类抗生素，15例使用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，14例使用紫杉类。两组患者在无病生存率和总生存率方面均无显著差异。373例新生儿中203例在子宫内暴露于化疗，170例无此暴露。妊娠期暴露组新生儿的出生体重稍低于未暴露组，但无统计学差异。两组在主要出生缺陷、婴儿身高、Apgar评分、血红蛋白浓度、白细胞计数、血小板计数或脱发方面无显著差异。两组随母亲出院的婴儿比例也无显著差异。该研究结果表明以蒽环类为基础的化疗对于孕中期和孕晚期是可行的。

中华医学会妇产科学分会产科学组2013年对于慢性HBV感染指南中明确指出［9］：孕妇乙肝表面抗原阳性但HBeAg阴性时，其新生儿经正规预防后，保护率已达98%～100%［10-11］。对HBeAg阴性感染孕妇无需使用抗病毒药物预防母婴传播。但本例患者应用化疗（包括糖皮质激素）后有乙肝病毒再激活的可能，故应使用抗乙肝病毒药物预防病毒再激活。干扰素抑制胎儿生长，孕期禁用。核苷（酸）类似物中，阿德福韦酯和恩替卡韦对胎儿发育有不良影响或致畸作用，妊娠前6个月和妊娠期间忌用。替诺夫韦和替比夫定属于妊娠用药B类药，孕中晚期对胎儿无明显影响，拉米夫啶属于C类药。故本例患者可应用替比夫啶抗病毒治疗。

殷飞主任医师（消化科）：根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、携带者和隐匿性慢性乙型肝炎四种类型。本例患者符合非活动性HBsAg携带者诊断标准：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到（PCR法）或低于最低检测值，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell肝炎活动指数（HAI）＜4或其他的半定量计分系统病变轻微。

对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫啶，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫啶停药时间。另外利妥昔单抗可抑制B细胞功能，单用或免疫抑制剂联合利妥昔单抗治疗后患者HBV再激活的发生率可高达70%，病死率约13%。自2010年起《NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南》建议对HBsAg阳性和抗-HBc阳性患者，接受利妥昔单抗和化疗时预防性使用核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗，预防乙肝病毒激活。因本例患者为妊娠期，故首选对胎儿不良反应小的替比夫啶抗病毒治疗，直至化疗结束后6个月。

刘丽宏主任医师（血液科）：妊娠期合并淋巴瘤多为散发病例或个案报道，目前治疗的原则是治疗恶性肿瘤的同时尽可能有益于母体身体健康、保护母体生育功能并减少对胎儿（新生儿）的有害影响。除治疗高度侵袭性淋巴瘤常用的药物甲氨蝶呤在妊娠前3个月应用不安全［12］外，大多数治疗淋巴瘤的化疗药物可以在孕中、后3个月应用，孕3个月以后婴儿尽管暴露于化疗中，无论短期观察还是长期随访，均未发现其生长发育和生存受到影响，且妊娠中晚期延期化疗可能不利于患者预后，故目前侵袭性和高度侵袭性NHL妊娠患者主张早期治疗。Evens等［13］回顾性研究90例妊娠合并淋巴瘤患者，其中NHL 50例，霍奇金淋巴瘤40例，6例患者选择终止妊娠，其余84例患者中28例（33%）选择产后治疗，其余56例（67%）接受产前治疗，此类患者中89%接受了联合化疗。延期治疗与产前治疗患者在母婴并发症、围产期事件或中位婴儿体重方面并无差异。在第41个月时，NHL患者的3年无进展生存率（progression free survival，PFS）与总生存率（overall survival，OS）分别为53%与82%；HL患者则分别为85%与97%。针对NHL进行的单变量分析结果显示，放疗为不良PFS的预测因素，而乳酸脱氢酶水平升高以及较差体能状态为较差OS的预测因素。对于HL患者，未生育状态与“B”症状为不良PFS的预测因素。研究表明标准的非抗代谢药物联合化疗应用于妊娠后的前3个月甚至早至13周时，有较少的并发症，可改善妊娠期淋巴瘤女性患者的生存。对于侵袭性和高度侵袭性NHL患者CHOP及RCHOP等［14］其他化疗方案是相对安全有效的选择。Chakravarty等［14］回顾性研究暴露于利妥昔单抗孕期患者的安全性分析，153例新生儿中仅1例在出生后6周因粒细胞缺乏死亡，11例发生血细胞减少，但无相关感染发生，4例发生中性粒细胞减少性感染（发热、细支气管炎、巨细胞病毒肝炎和绒毛膜羊膜炎），2例先天畸形（马蹄内翻足和心脏畸形），大多数为正常分娩新生儿。

本例患者在妊娠30周时诊断明确，选择为：1）继续观察待胎儿发育成熟自然分娩后化疗；2）立即中止妊娠化疗；3）化疗后择期分娩。本例患者为侵袭性NHL，疾病进展较快，继续观察有可能严重影响母婴预后，而中止妊娠后产妇体内激素水平及内环境的改变有可能导致疾病迅速进展，且30周的早产儿成活概率相对降低，因此多数文献支持化疗后择期分娩，在控制孕妇病情的同时，胎儿发育相对更成熟，对母婴是相对安全的选择。本例患者予化疗后疾病控制，择期分娩新生儿除低体重外，尚无不良事件，且恢复良好。

4 小结

妊娠合并淋巴瘤较少见，治疗首要目标是保护母亲的健康，同时最大限度地减少相关的毒性对胎儿的影响，因此治疗取决于肿瘤的病理类型（惰性或侵袭性）和妊娠阶段。对于在孕早期诊断为淋巴瘤，通常建议终止妊娠，从而能够接受足够的治疗。中晚期妊娠，病情允许等待时可待分娩后再行治疗，若病变进展较快，可先给予化疗，使疾病控制在相当阶段，待胎儿娩出后再补充化、放疗。因母体化疗结束后胎儿亦有可能出现血液学毒性，应尽可能延迟胎儿娩出时间，以防新生儿骨髓被抑制。妊娠合并侵袭性淋巴瘤预后通常比未妊娠患者预后差，原因可能与推迟治疗或化疗剂量不足有关。

我国是乙型肝炎的高发地区，母婴传播是主要的传播途径，因此预防乙型肝炎的再激活及母婴垂直传播至关重要。妊娠期乙肝患者需根据血清学标志物、病毒学、生化学试验等决定是否应用抗乙肝病毒药物，孕妇HBSAg阳性时，其新生儿均需免疫预防阻断乙肝感染。

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（2014-05-16收稿）

（2014-07-30修回）

（本文编辑：郑莉）

A case of pregnancy complicated by non-Hodgkin's lymphoma and chronic viral hepatitis

Lili WU1,Lihong LIU1,Yuhuan GAO1,Huixin ZHANG2,Lian JIANG3,Fei YIN4,Chen HUANG1

Lihong LIU;E-mail:13831177920@163.com
1Department of Hematology,2Department of Obstetrics and Gynecology,3Department of Pediatrics,4Department of Gastroenterology,The 4th Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China.
This work was supported by grants from the Projects of Key Research Topic of Medical Science,Hebei Provincial Health Department(No.20140366).

Pregnancy complicated by non-Hodgkin's lymphoma(NHL)has rarely been reported.Few reports in the medical literature focus on pregnancy complicated by both NHL and hepatitis B virus infection.A multidisciplinary discussion is conducted concerning the treatment of the patient.The standard treatment procedure for pregnancy complicated by non-Hodgkin's lymphoma and the creation of a multidisciplinary team were also discussed.

lymphoma,pregnancy,Hepatitis B virus,diagnosis and treatment procedure,multi-disciplinary team(MDT)

10.3969/j.issn.1000-8179.20140830

①河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院血液内科（石家庄市050000）；②妇产科；③儿科；④消化内科

*本文课题受河北省卫生厅医学科学研究重点课题计划项目（编号：20120366）资助

刘丽宏 13831177920@163.com

武莉丽 专业方向为恶性血液病尤其是淋巴瘤的诊疗工作。

E-mail：lily770215@163.com