多不饱和脂肪酸预防心房颤动复发的荟萃分析

李晓丽，张宝伟，刘玲玲，赵龙，沈冬丽，孔彪，张国辉

（江苏大学附属人民医院心内科，江苏镇江212002）

多不饱和脂肪酸预防心房颤动复发的荟萃分析

李晓丽，张宝伟，刘玲玲，赵龙，沈冬丽，孔彪，张国辉

（江苏大学附属人民医院心内科，江苏镇江212002）

目的：系统评价多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）预防房颤复发的有效性。方法：检索Medline、EMBASE、Elsevier、Cochrane等数据库，收集PUFA预防房颤复发的随机对照试验（RCT），2位研究人员独立检索和评价文献，应用RevMan 5.0和Stata10.0进行数据统计学处理。结果：6项RCT研究共包括1 839例患者纳入该荟萃分析。结果提示PUFA治疗并不能预防阵发性房颤及持续性房颤复律后复发（RR＝0.96，95%CI为0.75～1.22，P＝0.74），亚组分析发现，复律及随访前PUFA治疗至少28 d的亚组中，PUFA能明显减少随访过程中房颤的复发（RR＝0.720，95%CI为0.622～0.835，P＜0.01）。结论：荟萃分析结果显示PUFA治疗不能降低房颤复发率。

多不饱和脂肪酸；房颤；荟萃分析

近年来心房颤动已成为临床工作中最常见的心律失常，而房颤患者往往伴随着心血管事件风险及死亡率的明显增加［1］。尽管控制心室率是目前房颤治疗的重要策略之一，但是节律控制仍是房颤治疗的主要方法，特别是对于阵发性及持续性房颤患者。窦性心律的恢复和维持对于预防左房重构、缓解症状、改善心功能及生活质量有重要意义［2］。

传统的抗心律失常药物，包括普罗帕酮、胺碘酮等是目前用于预防房颤复发的主要药物，但是长期应用会导致患者心律失常及其他心外不良反应，同时也面临着复发率较高等问题。近来房颤的上游药物治疗，包括改善左房重构、抗炎、抗氧化及改变心房离子通道活性等，被认为是房颤治疗新的方向［3］。其中，多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）是房颤上游治疗预防房颤复发的药物之一［4］。随机对照临床试验（RCT）发现行电复律前后予以PUFA能明显降低持续性房颤的复发［5］，而其他临床试验则发现PUFA不能预防房颤的复发［6］。因此，我们对目前关于PUFA预防房颤复发的RCT研究进行荟萃分析，探讨PUFA在预防房颤复发中的作用。

1 资料及方法

1.1 文献检索及筛选

通过系统文献检索方法，检索Medline、EMBASE、Elsevier、Cochrane等数据库上发表于2013年3月前关于PUFA用于预防房颤复发的相关英文文献，检索词为“polyunsaturated fatty acids”及“atrial fibrillation”，同时用Google Scholar等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，追查已纳入文献的参考文献。纳入标准：RCT研究；患者年龄≥18岁；研究对象为阵发性房颤或持续性房颤接受药物及药物复律者。排除标准：动物或体外实验；非RCT研究；数据重复或已纳入其他RCT的数据；大会摘要等非全文数据；研究对象之前无房颤病史；永久性房颤患者；继发性疾病引起房颤（包括甲亢）等。

1.2 数据提取

所有数据由2位研究人员通过标准的数据表格形式独立提取。若意见不一，通过讨论并请教相关专家解决。各篇入组文献中提取的数据包括①一般资料：题目、作者、发表年限及文献的质量评分；②试验特征：受试者的基本特征、各组患者的基线可比性、随访时间及干预措施等；③观察的结局指标：随访结束后房颤的复发率等。

1.3 质量评价

用Jadad评分量表对所有符合入组标准的RCT研究进行非盲法质量评价，评分范围为0～5分［7］。

1.4 统计学处理

使用Review Manager（RevMan）5.0统计软件进行数据处理和分析。通过相对危险度（RR）进行评估，并进行异质性检验，定义χ2检验P＜0.10及I2＞50%为存在明显异质性［8］。对同质者进行固定效应模型数据分析，异质者进行随机效应模型分析，并通过亚组分析及敏感性分析探讨异质性来源。应用Stata 10.0软件通过Begg′s及Egger′s检验检测发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

初步检索共获得181篇文献，最终有6项研究符合标准纳入研究，共包括1 839例患者，其中PUFA组920例，对照组919例。在纳入的6项研究中，有2篇［5，9］文献报道PUFA能预防房颤的复发，4篇文献［6，10－12］则报道PUFA对预防房颤复发无明显作用。纳入文献的资料见表1，其中2篇文献的Jadad评分≤3分，4篇文献Jadad评分＞3分；有4篇文献报道了PUFA预防持续性房颤电复律治疗后房颤复发的作用，另外2篇文献报道了PUFA预防阵发性房颤及持续性房颤药物和电复律治疗后复发的作用。纳入的研究中，研究组及对照组之间在年龄、性别、基础疾病、左房内径、射血分数及药物治疗方面差异无统计学意义。

2.2 PUFA治疗对房颤复发的作用

PUFA治疗组房颤的复发率为43.4%（399／920），对照组房颤的复发率为42.8（393／919），异质性检验结果是P＜0.001，I2＝82%，故采用随机效应模型进行数据合并。荟萃分析结果显示RR＝0.96，95%CI为0.75～1.22，P＝0.74，组间比较差异无统计学意义（图1）。

2.3 亚组分析

根据各研究在房颤的类型、随访时间、随访期间胺碘酮使用率、随访前PUFA的治疗时间及Jadad评分方面的差异，分别进行亚组分析来探讨异质性来源。结果显示随访前PUFA的治疗时间、房颤的类型及Jadad评分可能影响PUFA对房颤的预防作用（表2）。

2.4 敏感性分析

使用固定效应模型统计房颤复发率，合并RR为1.00（95%CI为0.9～1.11），与使用随机效应模型分析所获得的结论一致。然后分别舍去一个研究进行敏感性分析，依次省去一项研究后合并的RR值分别为0.922（95%CI为0.693～1.228），0.919（95%CI为0.689～1.227），1.027（95%CI为0.808～1.304），0.909（95%CI为0.697～1.184），1.042（95%CI为0.807～1.344），0.953（95%CI为0.735～1.237）。

2.5 发表偏倚的评估

使用Stata 10.0软件对纳入的6项研究数据绘制漏斗图，结果显示图形基本对称，Egger′s检验P＝0.873，Begg′s检验P＝1.000，差异均无统计学意义，表明纳入此次荟萃分析的文献无明显的发表 偏倚。

表1 纳入研究的基本特征

图1 PUFA治疗组与对照组房颤复发率的比较

3 讨论

在房颤的发生发展过程中，在炎症因子等作用下心房发生电生理重构和解剖重构是房颤发生和维持的核心环节［13］，而PUFA则能改善患者体内炎症反应、改善心房电生理重构及解剖重构。Li等［14］在体外对人心房细胞进行PUFA处理后发现PUFA通过抑制心房细胞内Ito、IK及INa等，从而抑制房颤的发生。Kumar等［15］对拟行肺静脉隔离术的阵发性房颤患者进行PUFA补充治疗，发现PUFA治疗组患者发生肺静脉有效不应期延长、有效不应期离散度减小、左房不应期延长及肺静脉诱发房颤的易感性降低等电生理改变。动物实验发现PUFA能降低快速起搏诱导的房颤模型心房组织内纤维化、心肌肥大及炎性指标的表达，进而逆转机械刺激诱导的心房重构［16］。因此，PUFA被认为是房颤上游治疗的重要药物之一。

表2 亚组分析结果

然而关于PUFA预防房颤复发的随机对照试验则给出了不一致的结果。Nodari等［5］及Kumar等［9］报道PUFA能减少接受电复律治疗的持续性房颤患者再次复发，而Kowey等［10］则认为PUFA并不能降低阵发性房颤及接受复律治疗的持续性房颤患者房颤的复发，Macchia等［11］及Bianconi等［6］的研究则支持后者。

我们荟萃分析的结果显示，PUFA治疗并不能预防房颤的复发。然而，我们认为存在多种因素可能影响荟萃分析的结果。首先是随访前FUPA治疗时间的长短，在Nodari等［5］及Kumar等［9］的研究中，所有持续性房颤患者在接受PUFA治疗至少28 d后实行电复律治疗，之后进行随访；在Bianconi等［6］研究中在复律及随访前7 d进行PUFA治疗；而在其他3项研究中随访前未予以PUFA治疗［10－12］。之前研究发现PUFA最大程度进入心肌细胞膜内需要28 d［17］，因此，复律及随访前PUFA治疗时间不足可能掩藏了PUFA预防心律失常复发的作用。我们进行的亚组分析也发现在复律及随访前PUFA治疗至少28 d的亚组中，PUFA能明显减少随访过程中房颤的复发。

其次，关于PUFA预防房颤复发的最佳治疗剂量及最佳EPA／DHA比值仍不清楚。目前尚缺少探讨PUFA用于预防心律失常的最佳剂量及最佳组成比例。不同的治疗剂量及不同的EPA／DHA比值可能影响其抗心律失常作用［18］。在我们纳入的研究中，各研究组之间PUFA治疗剂量及组成比例也可能影响其预防房颤复发的作用。

在纳入的研究中，房颤复发的标准主要是依靠患者的症状及定期心电图检查等，这种判断房颤复发的标准可能会错失一些无症状的阵发性房颤。尽管无症状的阵发性房颤可能不需要临床干预，但仍会增加血栓时间及死亡风险等。因此，目前判断房颤复发标准的局限性也可能影响PUFA对房颤复发的预防作用。此外，患者的伴随疾病及合用药物等情况也可能影响房颤的复发。多种药物包括β受体阻滞剂、他汀类药物及ACEI／ARB类药物等均可影响房颤的复发［19］。动物实验也发现PUFA能预防心力衰竭诱导的左房重构及房颤的发生，而对快速心房起搏诱导的左房电重构房颤模型则无明显作用［20］。因此，纳入研究之间伴随疾病情况及合用药物等之间的差异也可能影响PUFA对房颤复发的预防作用。

总之，目前的荟萃分析结果显示PUFA并不能预防阵发性房颤及持续性房颤复律后复发。然而目前各研究之间关于PUFA的剂量、组成比例及治疗时间等方面尚无统一标准，这些因素均可能影响PUFA的治疗效果，因此，需要大规模的临床研究来评估不同亚组、不同PUFA治疗剂量及治疗方案对房颤复发的影响。

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Effects of polyunsaturated fatty acids on the recurrence of atrial fibrillation：a meta-analysis

LIXiao-li，ZHANG Bao-wei，LIU Ling-ling，ZHAO Long，SHENG Dong-li，KONG Biao，ZHANGGuo-hui
（Department of Cardiology，the Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang Jiangsu 212002，China）

Objective：To evaluate the efficacy of polyunsaturated fatty acids（PUFA）on the recurrence of atrial fibrillation.M ethods：The databases of Medline，EMBASE，Elsevier and Cochrane library were searched for randomized controlled trials.Quality assessment and data extraction were performed by two independent reviewers.Statistical analyses were conducted with RevMan 5.0 and Stata 10.0 software.Results：Studieswith 1 839 patients were enrolled into thismeta-analysis.Meta-analysis result showed that treatmentwith PUFA did not reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation（RR＝0.96，95%CI0.75－1.22，P＝0.74）.Sub-group analysis showed that PUFA could reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation in the sub-group that patients were treated with PUFA more than 28 days before the following-up（RR＝0.720，95%CI0.622－0.835，P＜0.01）.Conclusion：The results of the presentmeta-analysis of randomized controlled trials suggested that treatmentwith PUFA did not reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation.

polyunsaturated fatty acids；atrial fibrillation；meta-analysis

R541.75

A

1671－7783（2014）03－0255－05

10.13312／j.issn.1671-7783.y130274

李晓丽（1983—），女，硕士研究生；张国辉（通讯作者），主任医师，硕士生导师，E-mail：13338812776＠189.cm

2013－12－12 ［编辑］ 何承志