新型膦酸酯类似物Mannich碱的合成*

刘静姿,胡俊锋，史大斌

(1.贵阳医学院,贵州 贵阳 550004；2.遵义医学院，贵州 遵义 563099) [摘 要] 目的 合成新型膦酸酯类似物Mannich碱以及研究膦酸酯类Mannich反应。 方法 在无酸催化条件下，经两次Mannich反应合成膦酸酯类Mannich碱。结果 部分化合物的结构经IR，1HNMR和元素分析等确证，合成了膦酸酯类似物Mannich碱。结论 部分类Mannich碱产物收率较高，副产物较少，同时分析讨论了该类Mannich反应可能的反应机理，对拓宽Mannich反应的应用范围和研究膦酸酯类Mannich反应机理具有一定参考意义。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂 Elementar Vario-III CHN 型元素分析测定仪；JEOL-ECX 500 NMR 型核磁共振仪(以CDCl3为溶剂, TMS为内标)；Bruker VECTOR 22 型红外光谱仪(KBr 压片)； XT-4 型双目显微数字熔点测定仪(Beijing Tech Instrument Co., China)，温度计未校正；QY-20 三用紫外分析仪；WYA-2W 型阿贝折光仪。所用试剂均为化学纯，在使用前经过常规处理；TLC选用青岛海洋化工厂硅胶GF254，加0.7%CMC-Na溶液自制，自然干燥后经活化使用，于紫外灯下观察或碘蒸气显色。

1.2 合成方法 合成路线(见图1)。

图1 化合物 5a-f 的合成

1.2.1 中间体α-氨基膦酸酯4的制备 在搅拌下将15.9g(0.15 mol)苯甲醛快速滴加到150 mL、浓度为28%的氨水中反应5 h。在此过程中，有白色沉淀产生，经减压真空抽滤，用稀氨水洗涤后烘干得38.2g(0.128 mol)中间体1(产率85.4%,m.p.103～104 ℃)；再将中间体1加入到13.8g(0.1 mol)亚膦酸二乙酯中，在油浴温度75～78 ℃下搅拌反应12 h，生成中间体2；然后在0°C下将0.1 mol对甲基苯磺酸和50 mL四氢呋喃混合液滴加到中间体2中并搅拌反应5 h，抽滤出白色固体3，用少量冷的四氢呋喃洗涤后将中间体3加入到300 mL、28%的氨水中，室温搅拌反应8 h；反应物用2×30 mL乙醚萃取水相以除去杂质，再用3×30 mL乙酸乙酯萃取水相，酯层经无水Na2SO4干燥脱溶剂后得到15.2g(62.6 mmol)无色液体α-氨基膦酸二乙酯4。

1.2.2 膦酸酯类Mannich碱的合成 称取2.43g(10 mmol)α-氨基膦酸二乙酯4和1.06g(10 mmol)苯甲醛于50 mL干燥单口烧瓶中，加10 mL干燥乙醇混匀后在室温下搅拌反应，并以TLC跟踪反应4～8h后停止反应。将反应混合液薄层展开分离(乙酸乙酯/石油醚=1/2,V∕V)，用氯仿冲柱洗脱样品，再脱溶剂后得到亚胺类膦酸酯类Mannich碱5。

2 结果

中间体和产物的理化数据如下:

O,O-二乙基(2-氯苯甲亚胺基)苄基膦酸酯5c：白色固体, 产率89.7%, m. p. 50～52℃; IR(KBr)v:2925, 2852, 1631(C=N), 1392, 1253, 1211, 1161, 1053, 1028 cm-1; 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.19(s, 1H, -CH=), 7.57-7.12(m, 9H, Ar-H), 4.56(d, 1H,J=22.3Hz, -CH-P), 4.07-4.12(m, 4H, 2OCH2), 1.21-1.18(t, 6H,J=5.7Hz, 2CH3);13C NMR(125MHz, CDCl3)δ: 161.1, 139.5, 137.9, 134.0, 132.5, 130.6, 129.1, 129.0, 128.7, 127.0, 125.8, 62.3, 57.1, 14.8;31P NMR(200MHz, CDCl3)δ: 20.1; Anal. Calcd for C18H21ClNO3P(366): C 59.10, H 5.79, N 3.83; Found: C 58.86, H 5.57, N 3.98。

O,O-二乙基(4-氯苯甲亚胺基)苄基膦酸酯5d：白色针状晶体, 产率93.5%, m. p. 63～64 ℃;IR(KBr)v:2926, 2855, 1638(C=N), 1394, 1251, 1207, 1165, 1053, 1028 cm-1; 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 8.37(s, 1H, -CH=), 7.76-7.28(m, 9H, Ar-H), 4.94(d, 1H,J=23.4Hz, -CH-P), 4.06-4.00(m, 4H, 2OCH2), 1.22-1.20 (t, 6H,J=5.7Hz, 2CH3);13C NMR(125MHz, CDCl3)δ: 160.9, 138.2, 137.7, 136.4, 130.3, 129.2, 128.8, 128.5, 125.7, 62.5, 57.2, 14.9;31P NMR(200MHz, CDCl3)δ: 20.5; Anal. Calcd for C18H21ClNO3P(366): C 59.10, H 5.79, N 3.83; Found: C 58.93, H 5.62, N 4.05。

O,O-二乙基(2-羟基苯甲亚胺基)苄基膦酸酯5e：黄色固体, 产率78.3%, m. p. 215～217 ℃; IR(KBr)v:2927, 2849, 1625(C=N), 1393, 1278, 1250, 1153, 1048, 1029 cm-1;1H NMR(500MHz, CDCl3)δ: 10.55(s, 1H, OH), 8.14(s, 1H, -CH=), 7.49-6.73(m, 9H, Ar-H), 4.92(d, 1H,J=21.3Hz, -CH-P), 4.05-3.98(m, 4H, 2OCH2), 1.19(t, 6H,J=5.4Hz, 2CH3);13C NMR(125MHz, CDCl3)δ: 162.5, 160.6, 137.5, 132.4, 130.6, 129.0, 128.7, 125.6, 124.1, 121.4, 115.7, 62.3, 57.0, 14.5;31P NMR(200MHz, CDCl3)δ: 21.2; Anal. Calcd for C18H22NO4P(347): C 62.24, H 6.38, N 4.03; Found: C 62.45, H 6.29, N 3.91。

O,O-二乙基(4-羟基苯甲亚胺基)苄基膦酸酯5f：白色固体, 产率86.6%, m. p. 177～179℃; IR(KBr)v:3169(Ar-OH), 2924, 2854, 1670(C=N), 1399, 1291, 1219, 1164, 1051 cm-1;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 11.68(s, 1H, OH), 8.11(s, 1H, -CH=), 7.46-6.75(m, 9H, Ar-H), 4.93(d, 1H,J=21.3Hz, -CH-P), 4.07-3.99(m, 4H, 2OCH2), 1.17(t, 6H,J=5.5Hz, 2CH3);13C NMR(125MHz, CDCl3)δ: 161.3, 160.8, 137.4, 132.5, 130.3, 129.3, 128.6, 125.7, 116.1, 62.4, 56.8, 15.2;31P NMR(200MHz, CDCl3)δ: 21.4; Anal. Calcd for C18H22NO4P(347): C 62.24, H 6.38, N 4.03; Found: C 62.11, H 6.52, N 4.17。

3 讨论

3.1 波谱分析 通过结构鉴定，化合物5a-f的IR光谱中，在1625～1670cm-1处为亚氨基C=N的特征振动带，在1161～1291cm-1和1026～1053 cm-1处分别出现P=O双键和P-O-C键的伸缩振动峰，在1250～1291 cm-1,1392～1399 cm-1及2924～2929 cm-1,2849～2866 cm-1处有吸收带，表明分子结构中含有-OCH2和-CH3基团；化合物5e和5f分别在3256 cm-1和3170 cm-1处为酚羟基Ar-OH的特征吸收峰。在1H NMR谱图中，亚胺基-CH=N氢的化学位移出现在δH8.11～8.73附近，表现为宽的单峰，其积分值偏低，芳环上Ar-H在δH6.73～8.14附近为多重峰；化合物5e和5f分别在δH10.55和δH11.68处附近出现Ar-OH明显的特征单峰。在13C NMR谱图中，δC160.9～162.5处表明特征的C=N键的存在。在31P NMR 和19F NMR谱图中, 在δP20.1～21.6和δF-121.4附近分别是P和F的特征核磁共振谱信号。

3.2 类Mannich反应分析 从反应结果看，第1次Mannich反应分两步进行：首先氨水和苯甲醛发生亲核加成-消除-取代缩合反应生成三苯甲基缩二胺1(产率85.3%, m. p. 103～104 ℃)，然后亚膦酸二乙酯进攻α-位C-N单键发生亲核取代反应生成中间体2，而亚膦酸二乙酯与β-位N=C双键没有发生加成反应(见图2)。

图2 第1次Mannich反应

我们以制备的α-氨基膦酸二乙酯4为胺组分和芳香醛以及含α-H的化合物R-H (如硝基甲烷，乙酰丙酮，氰基乙酸乙酯和亚磷酸二乙酯等)进行2次类Mannich反应(见图3)。反应分两步进行：第1步氨基膦酸酯4与苯甲醛发生亲核加成-消除反应生成亚胺类化合物膦酸酯类Mannich碱5；第2步反应中亚胺5与R-H类化合物反应，实际未获得预期加成产物6，而得到的是取代副产物。如5a与亚磷酸二乙酯反应得到取代产物双膦酸酯6a (1H NMR(500MHz, CDCl3)δ:7.17-7.05(m, 5H, Ar-H), 3.11(d, 1H,J=11.5Hz, -CH-P), 4.09-3.87(m, 8H, 4OCH2), 1.13(t, 12H,J=4.9Hz, 4CH3)。

图3 第2次Mannich反应

结合反应结果和产物的核磁谱数据分析，类Mannich碱5与R-H难发生加成反应，可能主要的原因有：第1，亚胺5在酸性条件下逆反应加强，在碱性条件下较稳定；第2，亚胺5分子中有①、②两种活泼H(见图3)，①同时受到苯基和膦酸酯的-I效应影响而比；②更活泼，尤其在碱性条件下：①位取代比；②位加成更容易，导致取代副产物增多；③分子5中①位H易转移到磷酸键O上，形成π-π共轭大π键，体系稳定性增强，加成反应较难。

[参考文献]

[1] Tramontini M, Angiolini L. Further advances in the chemistry of Mannich bases[J].Tetrahedron，1990,46(6)：1791-1837.

[2] Boojamra C G，Lin K Y，Mackman R L，et al.Preparation of amino acid containing nucleotides as pro-drug and antiviral agents[P].WO:2006015261, 2006.

[3] 石德清, 刘军安, 盛梓良.N-α-氨基膦酸二苯酯的合成与除草活性[J]. 农药学学报, 2002, 4(4): 79-82.

[4] 宋宝安, 蒋木庚.α-氨基膦酸及其酯的合成及生物活性的研究进展[J].有机化学,2004,24(8):843-856.

[5] Michael B March's J.Advanced Organic Chemistry[M].New York:wiley-Interscience,2001：1-10.

[6] 徐秀娟, 陈光旭. 芳香胺参加的Mannich反应[J].化学学报,1982,40(5):463-465.

[7] Yi L, Lei H S,Zoo J H,et al.The Mannich Reaction Between Aromatic Ketones, Aromatic Aldehydes and Aromatic Amines[J].Synthesis, 1991,9:717-718.

[8] 陈茹玉, 戴庆, 张殿生,等. 类Mannich反应合成N-对甲苯磺酰基-α-氨基膦酸二乙酯[J]. 中国科学:B辑, 1995, 25(6): 591-595.

[9] 廖新成,刘伦,郭艳春,等.α-氨基膦酸酯衍生物的合成及其表征[J]. 有机化学,2006,26(2):233-235.

[10] 戴庆, 陈茹玉.N-对甲苯磺酰基-α-氨基膦酸及其单酯的合成及活性研究[J]. 高等学校化学学报, 1997, 18(12): 1992-1994.

[11] Yang J Q，Song B A，Bhadury P S，et al.Synthesis and antiviral bioactivities of 2-cyano-3- substituted-amino(phenyl)methylphosphonylacrylates(acrylamides) containing alkoxyethyl moieties[J].Journal of Agricultural and food Chemistry,2010, 58(5),2730-2735.

[12] Jing Z L,Bao A S,Pinaki S B,et al.Synthesis and Bioactivities ofα-Aminophosphonate Derivatives Containing Benzothiazole and Thiourea Moieties[J], Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 2012, 187: 61-70.