抗血小板药物与上消化道副作用研究现状

李志婷 张 超 王 晶 景丽伟

(河北联合大学附属医院消化内科，①护理与康复学院 河北唐山 063000)

抗血小板药物主要通过抑制血小板代谢、阻碍ADP介导的血小板活化及阻断GPⅡb/Ⅲa受体等途径抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，从而发挥抗血栓形成的作用。随着应用阿司匹林与氯吡格雷在冠心病初级和二级预防中的获益，抗血小板药物在心血管方面的应用明显增多［1］，但与此同时上消化道不良反应的发生亦随之增多，该类药物应用的消化道安全问题现已成为关注的焦点。

1 抗血小板药物的应用现状

临床应用的抗血小板药物按主要作用机制可分为如下几类:①环氧化酶抑制剂:如阿司匹林、其他非甾体类抗炎药(NSAIDs);②血小板ADP受体拮抗剂:如氯吡格雷;③血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂:如阿昔单抗、替罗非班;④磷酸二酯酶抑制剂:如双嘧达莫。其中阿司匹林与氯吡格雷应用最为广泛。

随着心脑血管疾病和风湿性疾病的发病人数逐年增加，阿司匹林、氯吡格雷和其他NSAIDs等药物的应用在世界范围呈递增趋势。在美国每年大约开出约1亿多张NSAIDs处方［2］，其中以65岁以上的老年人应用最多。黄翠丽等［3］统计2007～2008年解放军总医院老年病区使用情况，其中阿司匹林的年用药频度仅次于氯吡格雷，二者远超出其他抗血小板用药。这说明目前氯吡格雷和阿司匹林在抗血小板治疗上仍占有主导位置。虽然应用抗血小板药物可增加冠心病和经皮冠状动脉介入治疗后患者的临床获益和显著降低其心血管事件的发生率，但是相关上消化道并发症的发生率却随之增加，严重者可发生上消化道大出血。

2 抗血小板药物相关上胃肠损伤的主要致病机制

2.1 阿司匹林与传统NSAIDs 主要通过局部性损伤和降低黏膜前列腺素水平等全身性作用损害上消化道黏膜。局部性损伤:阿司匹林和多数NSAIDs呈弱酸性，在胃内强酸性环境下仍保持一定的非电离化和亲脂性，这有助于其迁移至上皮细胞表面和穿过细胞膜进入细胞内部，并在细胞内中性环境下转化为离子形式，进而积聚并导致局部损伤［4］。

全身性作用:环氧化酶(COX)是前列腺素和血栓素的合成限速酶，主要有两种同工酶形式-COX-1和COX-2。阿司匹林和传统NSAIDs均可同时抑制这两种酶。其中COX-1在全身多数组织均有表达且在细胞内保持相对稳定的水平。COX-1在消化道表达、生成的前列腺素主要通过刺激合成和分泌粘液和碳酸氢盐、增加黏膜血流和促进上皮再生以保护消化道黏膜。当COX-1受到抑制时，黏膜前列腺素水平明显下降，致使消化道黏膜易受到损害。近期Tadayuki等［5］通过免疫印迹分析法和免疫荧光染色法，利用人胃上皮细胞系MKN28研究阿司匹林对胃黏膜屏障性能和紧密连接组织的影响，结果提示经阿司匹林处理的MKN28胃上皮单细胞层的右旋糖酐渗透性增加，跨上皮电阻降低，以及MKN28细胞合成的水闸蛋白-7的数量显著降低，提示水闸蛋白-7可能在阿司匹林诱导的胃黏膜屏障功能丧失中起重要作用，同时亦可能是阿司匹林诱导胃黏膜损伤的重要机制。阿司匹林和传统NSAIDs通过全身性作用削弱黏膜修复和屏障功能，使消化道黏膜受到酸暴露等内外源性因素的损伤。

2.2 氯吡格雷 通过选择性地与血小板表面P2Y12 ADP受体结合，抑制GPⅡb/Ⅲa复合物活化而发挥抗血小板作用。但目前氯吡格雷相关上胃肠道损伤的机制仍不明确，有假设认为可能是氯吡格雷削弱消化道溃疡的愈合所致。该药抑制血小板聚集，导致促血管生成因子(如血管内皮生长因子VEGF)的释放减少，使黏膜新血管的生成减少和血管内皮增殖受抑制，进而阻碍消化道黏膜损伤的修复［6］。氯吡格雷是否在诱导消化道溃疡形成过程中起主要作用尚未明确。但Chan等［7］通过对320名为预防血管疾病而服用阿司匹林并曾出现溃疡病出血的患者进行研究，按临床干预不同分为氯吡格雷组(161人)和阿司匹林联合埃索美拉唑组(159人)，经过12个月的随访发现两组复发性溃疡伴出血者共14人，其中氯吡格雷组(13人)和阿司匹林联合埃索美拉唑组(1人)，而且其中有10人为溃疡在原位复发伴出血，进而推断氯吡格雷可能有促进既往溃疡在原位复发及消化道出血的作用。

3 抗血小板药物相关上胃肠不良反应的主要表现

3.1 无症状性上胃肠损伤 这类患者无明显临床表现，主要靠内镜诊断。内镜下改变主要表现为黏膜下出血、糜烂和溃疡形成［8］。黏膜下出血和糜烂并不会导致大出血和其他严重并发症。约30%～50%服用NSAIDs患者的内镜下损伤是无症状的，同时部分连续应用NSAIDs的患者的黏膜损伤可逐渐减少或消失，这可能与黏膜对药物的适应过程有关［9］。

3.2 消化不良 主要被定义为发生在服用阿司匹林和NSAIDs患者的上腹痛或上腹不适［6］，该症状发生较为普遍。有研究显示，存在NSAIDs相关的消化不良症状者约占服用NSAIDs药物者的15% ～40%［10］，但其中一部分消化不良患者并无内镜下改变，说明该症状并不能有效预测黏膜糜烂或溃疡形成。应用质子泵抑制剂(PPIs)可有助于缓解NSAIDs相关消化不良症状。

3.3 消化性溃疡及并发症 抗血小板药物相关上消化道并发症主要包括溃疡出血、穿孔和幽门梗阻。其中以上消化道出血最常见，穿孔和幽门梗阻较少见。应用阿司匹林可增加消化性溃疡形成的风险，而阿司匹林和氯吡格雷均可增加上消化道出血的风险，尤其是对具有老年、既往溃疡病史等危险因素者。一项多中心回顾性研究［11］显示，13322人联合服用阿司匹林和氯吡格雷，平均持续时间为4.5个月，内镜证实的阿司匹林和氯吡格雷联合应用所致的消化性溃疡/糜烂者占0.8%。服用阿司匹林或NSAIDs者出现严重消化道并发症的平均相对风险是未用药者的3～5倍。Sapoznikov等［12］研究认为阿司匹林的消费是上消化道出血的唯一独立危险因素，即便最小治疗剂量阿司匹林(每3天81mg)对于上消化道依然是不安全的。亦有认为即使阿司匹林剂用量(10mg/d)远低于最小治疗剂量时依然可使黏膜前列腺素水平下降而导致溃疡形成［13］。一项随机对照实验的性别特定的Meta分析［14］，通过对51342名女性和44114名男性研究显示，阿司匹林可增加消化道出血的风险(女性OR，1.68;95%CI，1.13 ～2.52;P=0.01 和 男性 OR，1.72;95%CI，1.35～2.20;P＜0.01)。近期一项关于冠状动脉支架置入术后联合应用阿司匹林和氯吡格雷的上消化道出血率的研究，支架置入30天内的上消化道出血发病率为1.2%(95%CI，0.1% ～1.6%)［15］。在联合服用阿司匹林和氯吡格雷期间，消化道出血患者最常见的内镜下损害是胃溃疡［11］。

4 抗血小板药相关上胃肠损伤的预防与治疗

目前抗血小板药相关上胃肠损伤的防治，主要是预防因应用抗血小板药引发的上胃肠道损伤及并发症，其次为治疗该类药物诱导的上消化道症状及内镜下改变。为此有人尝试应用缓释片、肠溶片或直肠给药，但未能起到预防其发生的作用，这说明该类药物的全身性作用对胃肠道的影响可能在损伤过程中起主要作用。也有研究［16］认为服用一段时间的阿司匹林肠溶片可适当减少胃黏膜损伤，但未能证实有助于减少消化道出血和溃疡形成等并发症的发生。

4.1 质子泵抑制剂 目前PPIs是在临床抗血小板药相关上胃肠道损伤中治疗应用最多的药物，不仅有助于黏膜糜烂和溃疡愈合，而且可预防和治疗相关并发症。近期一项回顾性队列研究［17］显示，阿司匹林联用PPIs者校正后的主要消化道并发症相关住院风险与未联用PPIs者比较，显著低于后者(HR=0.76;95%CI，0.64～0.91)，但PPIs的应用并不能显著降低氯吡格雷相关住院风险(HR=1.08;95%CI，0.89～1.33)，说明 PPIs与阿司匹林联用可有效降低相关上消化道风险。而Wayne等［18］联用PPIs与氯吡格雷的临床结局的回顾性队列研究提示，随访者中服用氯吡格雷而未加用PPIs的患者有12.2人/1000人年因胃十二指肠出血而住院;在联合应用PPIs的氯吡格雷使用者中，上消化道出血相关住院率下降50%(HR=0.50;95%CI，0.39～0.65);在联合泮托拉唑的使用者中，下降54%(HR=0.46;95%CI，0.33～0.63)，提示PPIs可降低氯吡格雷相关上消化道出血，同时相关住院率降低程度的不同也提示可能与PPIs的种类和PPIs与氯吡格雷的相互作用有关。在联合应用阿司匹林和氯吡格雷的患者中，应用PPIs与安慰剂比较，可显著降低上消化道出血的风险(OR=0.0 4;9 5%CI，0.002～0.21;P=0.002)［19］。一项关于PPIs降低上消化道再出血长期风险的观察性研究［20］显示，与未应用PPI比较，近期应用一种PPI与上消化道再出血风险的显著降低相关(RR:0.51;95%CI:0.26～0.99)，而且服用PPIs超过1年患者的再出血风险降低更明显(RR:0.20;95%CI:0.05～0.75)。不论是关于临床结局或内镜下研究，均证实了PPIs治疗和预防抗血小板药相关上胃肠损伤的有效性，以及在降低再出血率及相关病死率的作用。

但Trenk［21］研究发现，患者同时服用PPIs和氯吡格雷时，心肌梗死的发生率明显升高，使人们对氯吡格雷与PPIs联用的合理性和有效性得到质疑。细胞色素P450的CYP2C19途径既可代谢部分种类的PPIs，也是氯吡格雷的主要代谢途径。所以联合应用后氯吡格雷抗血小板作用的降低，可能与部分PPIs的竞争性拮抗导致氯吡格雷的活性代谢物水平下降有关。Jolanta等［22］研究提示，泮托拉唑或埃索美拉唑并不影响氯吡格雷的抗血小板作用。这可能是其主要代谢途径与氯吡格雷的代谢途径不同有关，因为不同PPIs的主要代谢途径各有不同:奥美拉唑为CYP2C19、泮托拉唑为CYP2C9、埃索美拉唑和兰索拉唑为CYP3A4，而雷贝拉唑则为CYP2C19和CYP3A4。近年来奥美拉唑应用的广泛性可能是导致近期PPIs和氯吡格雷联用者整体心肌梗死发生率升高的原因之一。所以在选择PPI时，应评估其P450代谢途径以及是否有增加心血管风险可能性。

4.2 H2受体拮抗剂 近期在治疗和预防抗血小板药相关副作用方面，关于H2受体拮抗剂的研究为数较少。近期FOOKHONG NG等［23］对160名阿司匹林相关溃疡或糜烂患者分别应用法莫替丁(40mg，2次/d)或泮托拉唑(20mg，1次/d)，以48周内消化不良或出血性溃疡/糜烂的复发为主要终点，其中130人完成随访，结果显示法莫替丁组(65人)中13人达到主要终点(20.0%;危险差的单侧95%CI，0.1184～1.0)，而泮托拉唑组(65人)中0人达到主要终点，而且与泮托拉唑组相比，消化道出血更常见于法莫替丁组(7.7% vs 0%;危险差的单侧95%CI，0.0226～1.0;P=0.0289)，提示法莫替丁预防阿司匹林相关消化不良、出血性溃疡或糜烂复发的作用弱于泮托拉唑。Ng等［19］研究显示:阿司匹林和氯吡格雷联合治疗的患者服用H2受体拮抗剂与安慰剂比较，可少量减低上消化道出血的风险(校正后OR=0.43;95%CI，0.18～0.91)。由于该类药物的副作用较多且抑酸作用弱于PPIs，故临床医生和学者对H2受体拮抗剂在抗血小板药物相关副作用防治方面的应用和关注较少。

4.3 黏膜保护剂 前列腺水平下降是NSAIDs诱导消化道损伤的核心机制，部分医生选择应用米索前列醇进行补充替代治疗。David等［24］进行一项多中心随机双盲对照试验，对537名长期服用NSAIDs且有内镜下明确胃溃疡病史者，分别口服安慰剂、米索前列醇(200μg，4次/d)及兰索拉唑(15mg或30mg，1次/d)12周，结果显示截止12周时内镜证实未出现胃溃疡者的比例分别为:安慰剂组51%(95%CI，41.1% ～61.3%)、米索前列醇组93%(95%CI，87.2% ～97.9%)、15mg 兰索拉唑组 80%(95%CI，72.5% ～87.3%)及 30mg 兰索拉唑组 82%(95%CI，75.0%～89.6%)，证实了米索前列醇在防治NSAIDs相关上胃肠溃疡形成及并发症的有效性，并且研究认为全剂量米索前列醇与PPIs是临床等效的。但由于该药的副作用-腹泻的发生率高，应用者多难以耐受而中断用药。

硫糖铝是一种蔗糖八硫酸铝盐，可于十二指肠溃疡部位形成粘附复合物，从而保护溃疡和促进愈合。Malagelada等［25］一项多中心随机、双盲、安慰剂对照研究对硫糖铝混悬液防治长期服用NSAIDs导致胃黏膜病变的效果进行评估，研究对象均为连续服用NSAIDs2个月以上且继续应用、便潜血试验阳性及内镜证实存在轻度至中度黏膜病变的患者，根据患者是否存在不适症状分为症状组和无症状组，并随机给予2g硫糖铝混悬液或安慰剂(均为2次/d)6周，结果显示:应用硫糖铝混悬液患者无内镜下病变比例高于对照组(68% vs 35%，P=0.042)，提示硫糖铝对NSAIDs相关的胃黏膜损伤有一定的预防作用。

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