胃低分化腺癌患者术后组织中Bmi-1、激活蛋白-2γ和白细胞分化抗原147的表达及意义

周伟红 顾亚红

(复旦大学附属中山医院青浦分院普外科，上海 201700)

胃低分化腺癌患者常伴有多年的溃疡性病变。当细胞恶变后，进展快，患者预后差。由于肿瘤的分化程度低，异型性明显，基因的变化类型多，调节机制复杂〔1〕。Bmi-1是多梳基因家族的成员，可以调控细胞增殖和凋亡〔2，3〕。激活蛋白(AP)-2γ是一种转录因子，可以调节相关细胞的增殖、黏附和侵袭过程〔4，5〕。白细胞分化抗原(CD)147是免疫球蛋白家族的成员之一，在细胞表面发挥作用时具有多项生物学功能〔6，7〕。本文关注胃低分化腺癌患者术后组织中Bmi-1、AP-2γ和CD147的表达及其相关性。

1 材料和方法

1.1临床资料 2011年1月至2013年12月我院行胃癌根治手术、同时经病理医师确诊为低分化腺癌患者123例作为研究组。纳入均符合世界卫生组织(WHO)中诊断标准。其中男70例，女53例，年龄53～81〔平均(64.5±5.7)〕岁。术前均未进行放、化疗。同时选取距肿瘤边缘大于5 cm的胃切缘，并经病理医师证实为正常的胃黏膜组织87例作为对照组，其中男50例，女37例，年龄54～79〔平均(63.2±4.1)〕岁。两组常规资料无显著差别。

1.2免疫组化检测Bmi-1、AP-2γ和CD147蛋白的表达 Bmi-1、AP-2γ和CD147蛋白的浓缩液均购自Santa Cruz Biotechnology，SP试剂盒、DAB显色剂等均购自武汉博士德生物工程有限公司。浓缩液均依不同比例进行稀释，采用免疫组化SP法进行预实验，选择最佳配比浓度进行正式实验。Bmi-1、AP-2γ和CD147的检测应用免疫组化SP法，均由同一病理技师操作，严格按说明书操作，严格质量控制，减少人为误差。

1.3Bmi-1、AP-2γ和CD147结果判定 Bmi-1以细胞质和(或)细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性反应，AP-2γ以细胞核出现棕黄色颗粒为阳性反应细胞，CD147以细胞膜和(或)细胞质中出现棕黄色颗粒为阳性反应细胞。每张切片中选择染色较集中的上皮细胞区域，计数5个400倍的视野，取其平均值，以阳性细胞≥5%为阳性，阳性细胞的25%定为阴性。

1.4统计学方法 应用SAS6.12软件进行χ2检验和线性相关分析。

2 结 果

2.1两组Bmi-1、AP-2γ和CD147蛋白表达阳性率比较 两组Bmi-1、AP-2γ和CD147表达阳性率差别均显著(P<0.000 1)。见表1。

表1 Bmi-1、AP-2γ和CD147蛋白在二组中表达阳性率的比较〔n(%)〕

2.2研究组不同临床特征患者Bmi-1、AP-2γ和CD147蛋白表达阳性率的比较 研究组Bmi-1、AP-2γ和CD147表达阳性率与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、脉管浸润、增殖指数均密切相关。见表2。

表2 研究组不同临床特征患者Bmi-1、AP-2γ和CD147蛋白表达阳性率的比较〔n(%)〕

2.3研究组Bmi-1、AP-2γ和CD147表达相关性 研究组Bmi-1和AP-2γ(r=0.45，P=0.023 5)的表达呈正相关，其他指标间未见相关性。

3 讨 论

胃低分化腺癌发生的机制目前尚不清楚。多种蛋白异常表达对病变起促进作用〔8〕。Bmi-1作为一种位于表面的核蛋白，可以引起细胞的恶性转变〔9，10〕。研究显示Bmi-1可以直接与在P16基因启动子中的Bmi-1反应元件结合，调控P16表达，进而促进肿瘤进展〔11〕。研究显示Bmi-1可以调节同源盒基因及包含氧化酶的WW域基因的表达，进而对上皮和间质转化起重要作用〔12，13〕。Song等〔14〕研究显示Bmi-1可以下调磷酸酯酶与张力蛋白同源物(PTEN)的表达，进而诱导上皮和间质的转化，增加鼻咽上皮细胞的迁移能力和侵袭性，加速肿瘤细胞的进展。AP-2γ的作用是控制基因的转录作用，对肿瘤的生物学进展有促进作用〔15，16〕。研究显示AP-2γ在乳腺癌中表达升高，不仅可以促进肿瘤细胞增殖，还可调节CDKN1A基因表达，同时可能对乳腺癌的激素治疗有一定指导价值〔17，18〕。CD147最初是作为肿瘤细胞激活邻近的成纤维细胞产生的一种胶原酶而发现的，其基因定位于人染色体19p13.3，编码269个氨基酸，其在N端存在着一个信号肽〔19〕。学者〔20〕发现CD147的跨膜区域具有亮氨酸拉链的结构特点，在正常情况下，CD147不表达或低表达，也有学者〔21〕发现CD147不仅在肿瘤中表达，在肿瘤周边组织中也有少量表达，认为其对肿瘤上皮和间质转化、侵袭性生长及转移有重要作用。

本文结果提示Bmi-1、AP-2γ和CD147可以促进肿瘤的发生，由于胃低分化腺癌是上皮恶性转化过程中的发生，其具有分化的特征(区别于未分化癌)，但是分化程度极低，也提示三者可以促进肿瘤的分化过程，但是促进分化的能力差。Bmi-1、AP-2γ和CD147可以促进肿瘤的生长及周边组织的浸润，这与相关学者在肿瘤细胞周边组织中看到少数间质表达AP-2γ和CD147的结论相似〔15，22〕。Bmi-1、AP-2γ和CD147可以有效促进肿瘤的脉管播散过程，由于脉管生长和转移过程中受多种血管生成因子和淋巴管生成因子的影响，因此三者可能是激活脉管生成的因子，可以促进肿瘤的生长和繁殖，促进肿瘤的作用可能与对肿瘤细胞增殖的调节相关〔23〕。失控性增生和异常增殖是低分化癌的显著特征，三种蛋白高表达，提示肿瘤处于增殖期，此时对机体蛋白的消耗增多，细胞分化差，恶性潜能高，预后差。Bmi-1、AP-2γ和CD147高表达可能提示不良预后，此结论有待后续实验中关注患者的生存情况加以确认。Bmi-1和AP-2γ可能具有协同正向作用，由于Bmi-1和AP-2γ均为不同调节的通路，而二者均可以促进肿瘤细胞的增殖，可能是通过对Ki67表达的增殖调节实现的。但是其具体调节通路需要更多实验证实。

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