吲哚美辛预防经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎和高淀粉酶血症的效果

荣 亮 侯 慧 郑森元 李 可

(新疆医科大学第五附属医院消化内科，新疆 乌鲁木齐 830011)

经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)术后胰腺炎(PEP)是ERCP术后最常见、最严重的并发症之一，发病率约为 1.8%～7.2%。虽然大多数的PEP为轻中度，但是仍有 0.3%～0.6%的患者进一步发展出现胰腺坏死、多器官衰竭甚至死亡〔1，2〕。非甾体类抗炎药(NSAIDs)是重症急性胰腺炎患者血清中磷脂酶A2(PLA2)的有效抑制剂〔3〕，能缓解 PLA2对一些重要器官和组织的损伤。目前的研究表明单一剂量的吲哚美辛预防PEP效果明显〔4～6〕，系统评价也表明吲哚美辛可降低PEP的发病率〔7〕。目前临床常用生长抑素类药物如奥曲肽预防PEP和ERCP术后高淀粉血症的发生，本研究通过比较吲哚美辛和奥曲肽预防PEP和高淀粉血症的效果，为以后的治疗提供指导。

1 资料和方法

1.1对象 2010年1月至2012年12月，按既定标准共纳入243例接受ERCP治疗的患者，其中男107例，女136例；年龄61～78〔平均(69.3±8.2)岁〕；胆总管结石201例，胆管癌34例，胆囊癌8例。

1.1.1入选标准 (1)年龄>60岁拟行ERCP治疗的患者；(2)术前血清淀粉酶均在正常范围；(3)患者及家属同意。

1.1.2排除标准 (1)对吲哚美辛治疗禁忌；(2)急性胰腺炎活动期、慢性胰腺炎病史或糖尿病患者；(3)妊娠或哺乳期妇女；(4)对头孢类抗生素、NSAIDs和造影剂过敏；(5)患有严重心功能不全或肝、肾功能不全的患者；(6)严重胆道感染；(7)有穿孔或出血并发症的患者；(8)术前1 w内服用过NSAIDs。

1.1.3剔除标准 (1)未按要求使用吲哚美辛；(2) 入选后发现不符合入选标准；(3)期间使用干扰本研究药物如生长抑素类药物；(4)因其他原因无法完成ERCP者。

1.2分组 考虑病种因素的影响最大，故采用分层随机的方法进行分组。按病种共设胆总管结石、胆管癌、胆囊癌病种层，并独立设定各层使用的随机序列表。符合入选标准的患者，按其病种进入对应的病种层，再于该层内随机分配至各组，最终将243例患者随机分为三组。其中吲哚美辛组81例，奥曲肽组78例，安慰剂组84例。三组患者性别、年龄、身高、体重、疾病诊断、ERCP操作时间等均无显著差异(均P>0．05)，见表1。

表1 三组患者一般情况〔n(%)〕

1.3方法 三组患者术前15 min均予以肌肉注射山莨菪碱10 mg、地西泮10 mg、哌替啶50 mg，并按照下列给药方法给药并进行ERCP，Ⅰ组：吲哚美辛组：术前30 min经直肠予以吲哚美辛100 mg；Ⅱ组：奥曲肽组：术前30 min给予0.9%NaCl 1 000 ml+奥曲肽6 mg静脉滴注；Ⅲ组：安慰剂组：维生素C 100 mg，术前30 min口服给药。所有患者均选用OlympusJF-260V型十二指肠侧视内镜，泛影葡胺或碘普罗胺作为造影剂，并且均由熟练的内镜医师进行操作，术后以相同剂量生理盐水作为空白对照。ERCP术后常规处理(包括禁食、抑酸、抗感染、补液支持治疗等)。

1.4观察指标 由专门培训的医师(观察者)分别于术前、术后3、24 h检测患者的血清淀粉酶水平，并记录其腹痛、恶心、呕吐等症状；评估PEP和高淀粉酶血症的发生率及严重程度。PEP诊断标准：ERCP术后24 h以内新出现或加重的腹痛症状，并伴有血清淀粉酶水平升高并大于正常的3倍以上者为PEP；只有淀粉酶超过正常上限而无症状，则定为高淀粉酶血症，并根据Cotton标准，将其严重程度分为轻、中、重型。

2 结 果

2.1血清淀粉酶检测结果 三组患者ERCP术前血清淀粉酶均在正常范围内，经方差分析无显著性差异(P=0.940)，故不再进行统计控制-协方差分析。ERCP术后3、24 h，吲哚美辛组和奥曲肽组血清淀粉酶水平均低于安慰剂组(均P<0.05)，吲哚美辛组与奥曲肽组相比无显著差异(P>0.05)。见表2，表3。

表2 三组患者不同时点血清淀粉酶水平比较

表3 三组患者术后时点与术前时点血清淀粉酶水平组内比较

2.2PEP及高淀粉酶血症发生情况 243例中发生PEP 22例(9．05%)，按Cotton标准对PEP分型，轻型14例，中型7例，重型1例；吲哚美辛组与安慰剂组相比、奥曲肽组与安慰剂组相比差异均有统计学意义(P<0.05)，而吲哚美辛组和奥曲肽组相比差异无统计学意义(P=0.942)。见表4。

表4 三组患者PEP发生情况〔n(%)〕

243例中发生ERCP术后高淀粉酶血症24例(9.88%)，其中吲哚美辛组2例(2.47%)，奥曲肽组1例(1.28%)，安慰剂组11例(13.10%)；吲哚美辛组与安慰剂组相比、奥曲肽组与安慰剂组相比差异均有统计学意义(P<0.05)，而吲哚美辛组和奥曲肽组相比无明显差异(P=0.58)。

3 讨 论

除了重视和降低PEP发生的危险因素，各国学者也一直在努力寻找能有效预防PEP发生的药物。目前一些研究认为奥曲肽及加贝酯能够降低PEP的发生率，但是这两种药物都需要经静脉途径给药，且价格昂贵〔8, 9〕。

PEP发病过程中，由于磷脂细胞系统被激活，导致溶酶体膜被破坏并释放PLA2。PLA2在少量胆酸的参与作用下，分解细胞膜的磷脂，产生溶血脑磷脂和溶血磷脂酰胆碱，其细胞毒作用可引起胰腺、肾、肺、脑等组织器官的凝固性坏死、溶血和脂肪坏死等。与此同时， PLA2可使细胞膜磷脂释放出花生四烯酸，并经环氧化酶的作用生成多种炎症介质。因此，PLA2在急性胰腺炎初始的炎症级联反应中，对于调控炎症介质因子方面，发挥了至关重要的作用〔2〕。近年来的研究发现， PLA2对胰腺组织的损害比胰蛋白酶的危害更大。而NSAIDs 类药物作为 PLA2、前列腺素以及中性粒细胞的抑制剂，能够预防和阻断炎症的级联反应，从而阻止了胰腺炎的发生和发展。常用的药物有双氯芬酸和吲哚美辛，具有副作用小、价格低廉和给药方便等优点。循证医学也表明NSAIDs 类药物能有效预防PEP 的发生〔7，10〕。

本研究结果说明吲哚美辛能有效的预防PEP和高淀粉酶血症的发生，且无严重药物不良反应发生，证明吲哚美辛的药物安全性可靠。本研究还说明吲哚美辛预防ERCP术后高淀粉血症和胰腺炎的效果与奥曲肽基本等同。

经直肠给药能有效地避免吲哚美辛口服后引起的恶心、口腔溃疡、食欲不振、消化道溃疡甚至出血等并发症的发生；此外经直肠给药的生物利用度较高，基本上达到100%，并且起效快，约30～90 min药物浓度就能达到高峰。但是对于合并有凝血功能障碍的患者，需慎用或不用吲哚美辛，因其能抑制血小板聚集，从而延长出凝血时间。

综上，吲哚美辛能有效预防高淀粉酶血症和PEP的发生，效果较奥曲肽无明显差异，并且吲哚美辛药物安全性可靠，具有较好的性价比，建议在有发生PEP高危的人群中使用。

4 参考文献

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3Makela A, Kuusi T, Schroder T. Inhibition of serum phospholipase-A2 in acute pancreatitis by pharmacological agents in vitro〔J〕. Scand J Clin Lab Invest, 1997;57(5):401-7.

4Murray B, Carter R, Imrie C,etal. Diclofenac reduces the incidence of acute pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography〔J〕. Gastroenterology, 2003;124(7):1786-91.

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8李兆申，张文俊，潘 雪，等. 奥曲肽预防ERCP术后胰腺炎及高淀粉酶血症的多中心随机对照临床研究〔J〕. 中华消化内镜杂志, 2004;21(5):301-5.

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10赖 微.双氯芬酸及吲哚美辛预防经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎疗效与安全性的系统评价〔D〕. 泸州医学院硕士论文,2012.