2型糖尿病新药——Farxiga

苏汉清，李 萍

(1.广西藤县疾病预防控制中心，广西藤县543300;2.莱芜市妇幼保健院药剂科，山东 莱芜271100)

2014年1月8日，美国食品药品管理局(FDA)批准Forxiga(dapaglifozin)片结合饮食和锻炼，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。Forxiga是一种钠－葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT－2)抑制剂，其作用机制不同于现有的任何一种2型糖尿病药物，它可独立于胰岛素产生降糖效果，用于2型糖尿病的治疗。它可能会与包括二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、西他列汀和胰岛素在内的现有的糖尿病治疗药物联合给药。

商品名:Forxiga

通用名:dapaglifozin

化学名:D －glucitol，1，5－anhydro－1－C －［4－chloro－3－［(4 － ethoxyphenyl)methyl］phenyl］－，(1S)－，compounded with(2S)－1，2 － propanediol，hydrate(1:1:1)。

结构式:

1 作用机制

近端肾小管中表达的钠－葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)，负责肾小管腔内大多数被过滤葡萄糖的再吸收。Dapagliflozin是一种SGLT2抑制剂。通过抑制SGLT2，dapagliflozin减低已过滤葡萄糖的再吸收和降低肾葡萄糖阈值，从而增加尿葡萄糖排泄。

2 药效动力学

在健康受试者和在2型糖尿病患者中给予dapagliflozin后观察到尿中葡萄糖排泄量的增加(见图1)。2型糖尿病患者每天服用dapagliflozin 10 mg，共12周，结果在12周时每天尿中葡萄糖排泄量约70 g。Dapagliflozin的每天剂量为20 mg时观察到接近最大葡萄糖排泄，这是由于dapagliflozin的尿葡萄糖排泄也导致尿量的增加。

3 药代动力学

图1 Dapagliflozin剂量对健康受试者和2型糖尿病受试者(T2DM)的24 h尿葡萄糖量从基线的变化的散点图和拟合曲线(半－Log图)

吸收:口服给予dapagliflozin后，在空腹状态下通常在2 h得到最大血浆浓度(Cmax)。在治疗剂量范围内Cmax和AUC值随剂量按比例地增加。10 mg剂量给药后dapagliflozin的绝对口服生物利用度为78%。Dapagliflozin随高脂肪餐服用减低其Cmax至50%，而延长Tmax约1 h，但与空腹状态比较不改变AUC。不认为这些变化有临床上意义，并且dapagliflozin可与食物或空腹服用。

分布:约91%的dapagliflozin与蛋白结合。肾或肝损伤患者的蛋白结合是不改变的。

代谢:dapagliflozin的代谢主要由UGT1A9介导;在人类中CYP－介导代谢是次要的清除途径。dapagliflozin被广泛代谢，主要产生dapagliflozin 3－O－葡萄糖醛酸，是一种无活性代谢物。Dapagliflozin 3－葡萄糖醛酸占50 mg剂量14C－dapagliflozin的61%，是人类血浆中占优势的药物相关成分。

消除:dapagliflozin和相关代谢物是主要地通过肾脏途径消除。单次给予50 mg剂量的14C－dapagliflozin后，在尿液和粪便中分别排泄总放射性的75%和21%。在尿液中，母体药物的排泄小于剂量的2%。在粪便中，约剂量的15%以母体药物排泄。单次口服Farxiga 10 mg后，dapagliflozin的平均血浆终末半衰期(t1/2)约为12.9 h。

4 临床研究

4.1 Farxiga对2型糖尿病的临床研究概述 Farxiga曾被研究作为单药治疗和与二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、西他列汀(有或无二甲双胍)或胰岛素(有或无其他口服降糖药治疗)联用。Farxiga的疗效与一种磺酰脲类(格列吡嗪)加上二甲双胍进行了比较。Farxiga也曾在2型糖尿病患者和中度肾损伤中被研究。

用Farxiga治疗作为单药治疗和与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀或胰岛素联用，与对照组比较，24周时HbA1c从基线的均数变化在统计学上有显著改善。HbA1c的减低被视为跨越亚组，包括性别、年龄、种族、疾病时间和基线体重指数(BMI)。

4.2 单药治疗 共有840例控制不佳的2型糖尿病初治患者参与两项安慰剂对照研究，以评价Farxiga单药治疗的安全性和疗效。

在一项单药治疗研究中，共有558例控制不佳的2型糖尿病初治患者参与一项24周研究。经过2周的饮食和运动安慰剂引导期后，HbA1c≥7%和≤10%的485例患者每天1次，早晨(QAM，主要队列)或傍晚(QPM)随机服用Farxiga 5 mg或Farxiga 10 mg或安慰剂。在24周时，与安慰剂比较，Farxiga 10 mg QAM治疗的患者HbA1c和FPG有显著改善(见表1)。

5 规格与剂量

片剂，5 mg和10 mg。Farxiga的推荐起始剂量是5 mg，每天1次，早晨服用，随餐或空腹服用。耐受Farxiga每天1次5 mg的患者需要另外血糖控制时，剂量可增加至每天1次10 mg。

表1 2型糖尿病患者在一项Farxiga单药治疗的安慰剂对照研究的24周时结果(LOCF*)

6 适应证

Farxiga适用2型糖尿病患者通过饮食和运动控制血糖的辅助治疗。

7 不良反应

Farxiga最常见不良反应(5%或更高发生率)是女性生殖器真菌感染、鼻咽炎和泌尿道感染。