不同剂量泮托拉唑对消化性溃疡并出血高危患者胃内pH的影响

翟丽华 王启仪 沙卫红 布小玲 岑荣英 李子俊 刘婉薇

临床研究论著

不同剂量泮托拉唑对消化性溃疡并出血高危患者胃内pH的影响

翟丽华 王启仪 沙卫红 布小玲 岑荣英 李子俊 刘婉薇

目的 比较不同剂量泮托拉唑对消化性溃疡并出血（PUB）高危患者胃内pH值的影响。方法 19例经胃镜确诊为PUB的患者（Forrest分级Ib-Ⅱb）分为2组，分别予静脉使用大剂量泮托拉唑（首剂80 mg静脉注射，然后以8 mg／h的速度持续静脉注射）和常规剂量泮托拉唑（首剂40 mg静脉注射，然后以4 mg／h的速度持续静脉注射）治疗，并对其进行24 h动态胃酸监测。其中，大剂量组8例，常规剂量组11例。观察2组患者24 h胃内pH达到6.0的时间，并比较其pH＞6.0占总监测时间百分比。结果 2组患者一般情况（包括年龄、性别、幽门螺杆菌感染情况、溃疡类型、内镜分级等）比较差异均无统计学意义。大剂量组患者胃内pH达到6.0时间为（30.50±4.84）min，常规剂量组为（57.09±13.56）min，2组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。大剂量组患者胃内pH＞6.0所占时间百分比为95.42%（44.36%），常规剂量组为42.15%（40.14%），2组比较差异有统计学意义（P＝0.006）。结论 大剂量和常规剂量静脉使用泮托拉唑均能使PUB高危患者胃内pH值达到6.0以上，但大剂量组起效更快且持续时间更长。

消化性溃疡出血；泮托拉唑；胃内pH

消化性溃疡并出血（PUB）是消化科常见的急危重症，迅速提高胃内pH至6.0以上是有效维持止血治疗的关键［1］。Tsibouris等［2-3］研究显示大剂量静脉使用PPI可迅速提高胃内pH至6.0以上，是最常用的治疗PUB药物，尤其对内镜下有高危出血表现的患者。但大剂量静脉使用PPI相对费用较高，中国人体质量及体表面积较西方人小，药物代谢基因型分布亦与西方人不同，常规剂量静脉使用PPI是否足以提高胃内pH至6.0以上，本文拟对此进行探讨。

对象与方法

一、研究对象

2013年11月至2014年6月因呕血或黑便入住广东省人民医院消化内科，经急诊胃镜检查证实为PUB，内镜下Forrest分级满足Ⅰb-Ⅱb患者，共有19名患者同意纳入研究，其中男13例，女6例；年龄（59.95±9.85）岁。将患者分为大剂量组与常规剂量组，其中大剂量组8例，男4例，女4例，年龄（60.63±6.21）岁，胃溃疡（GU）患者0例，十二指肠球部溃疡（DU）患者8例；常规剂量组11例，男9例，女2例，年龄（59.45± 12.12）岁，GU患者4例，DU患者7例。所有患者均签署知情同意书。

二、方法

所有患者入组后即予静脉使用泮托拉唑（德国Nycomed GmbH），大剂量组患者先予80 mg的负荷剂量静脉注射，再以8 mg／h静脉维持3 d；常规剂量组先予40 mg的负荷剂量静脉注射泮托拉唑，再以4 mg／h静脉维持3 d；所有患者均禁食且不使用任何影响胃酸分泌的药物。在用药开始前所有患者予留置胃内pH监测仪，连续监测24 h胃内pH值。伴随药物使用：指患者起病前连续服用影响血小板聚集、凝血功能或对胃黏膜有损伤的药物至少1周，主要包括阿司匹林、波立维、华法林等。

三、观察指标

监测患者pH达到4.0和6.0的时间，并计算其24 h胃内平均pH值、中位pH值、pH＞6.0、pH＞4.0占总监测时间百分比。

四、统计学处理

所有数据经SPSS 17.0统计软件进行统计，计数资料以频数和百分比表示，比较采用Fisher确切概率法；正态分布的计量资料以±s表示，比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，比较采用Wilcoxon秩和检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、2组PUB高危患者一般情况比较

2组PUB高危患者一般情况包括性别、年龄、出血情况（呕血量／黑便量）、血压、脉搏、血红蛋白、肝功能、肾功能、幽门螺杆菌（Hp）感染率、溃疡类型、内镜下Forrest分级［4］、伴随疾病、伴随药物使用、合并内镜治疗等比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 2组PUB高危患者一般情况比较

续表

二、2组PUB高危患者24 h胃内平均pH值、中位pH值的比较

大剂量组患者平均胃内pH值（6.63±0.73），中位胃内pH值（7.24±0.73）；常规剂量组患者平均胃内pH值（5.85±0.65），中位胃内pH值（6.18±0.43），2组患者胃内pH值（t＝2.48，P ＝0.024）及胃内中位pH值（T＝75.00，P＝0.002）比较，差异均有统计学意义。

三、2组PUB高危患者pH达到4.0、pH达到6.0所需时间的比较

大剂量组患者胃内pH达到4.0及6.0的时间分别为（18.25±3.69）min及（30.50±4.84）min；常规剂量组为（26.83±4.66）min及（57.09±13.56）min；2组患者胃内pH达到4.0 及6.0所需时间相比，差异均有统计学意义（T＝41.00，P＜0.001；T＝36.00，P＜0.01）。

四、2组PUB高危患者24 h胃内pH＞4.0及胃内pH＞6.0所占时间百分比的比较

大剂量组患者24 h胃内pH＞4.0的持续时间为1 440.00（3.75）min，占总监测时间的100.00%（0.26%），常规剂量组患者24 h胃内pH＞4.0的时间持续约1 278.00（373.00）min，占总监测时间的88.75%（25.90%），2组患者相比，差异无统计学意义（T＝89.00，P＝0.065）；大剂量组患者胃内pH＞6的持续时间为1 374.00 （638.75）min，占总监测时间的95.42% （44.36%），常规剂量组为607.00（578.00）min，占总监测时间的42.15%（40.14%），2组患者相比，差异有统计学意义（T＝77.00，P＝0.005）。

五、常规剂量组中使用伴随药物患者与无使用伴随药物患者24 h胃内pH的比较

常规剂量组中使用伴随药物患者有5例，无使用伴随药物患者有6例，其24 h胃内平均pH值分别为（5.61±0.54）、（6.13±0.69），两者比较差异无统计学意义（t＝－1.39，P＝0.200）；常规剂量组使用伴随药物患者24 h胃内pH达到6.0的时间、pH＞6的持续时间、占总监测时间百分比与无使用伴随药物组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表2。

表2 常规剂量组中使用伴随药物患者与无使用伴随药物患者24 h胃内pH的比较

讨 论

PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等，主要通过作用在壁细胞中的分泌小管并转化为活性成分次磺酰胺，与分泌小管管腔表面质子泵半胱氨酸残基共价结合，进而抑制质子泵的活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，具有极大抑酸作用，是目前治疗酸相关性疾病最有效的药物［5-6］。

所有PPI及多数药物的代谢主要在肝脏进行，与细胞色素p450酶2C19（CYP2C19）基因多态性密切相关［7］。多项研究证明，人群中CYP2C19受编码该酶的基因缺陷影响，使通过该酶进行代谢的药物药代动力学及药理作用产生差异。人类CYP2C19酶的基因型可分为纯合子强代谢型（EM）、杂合子强代谢型即中间代谢型（IM）和弱代谢型（PM）3种，而在亚洲人群中CYP2C19弱代谢型发生率较高加索人明显高（18%～23%vs. 3%～5%），因而对CYP2C19酶的依赖性更强，药物起效时间较西方高加索人慢但持续时间长，多种药物同时使用时更容易产生药物相互作用与影响［8-9］。

泮托拉唑作为第三代PPI，其代谢主要通过双相代谢途径，Ⅰ相代谢中，亚磺酰基经由CYP3A4酶降解／氧化转化为磺酰基，甲氧基经CYP2C19酶脱烷基后转化为羟基；当Ⅰ相代谢通道如CYP2C19酶被其他药物占用时，即可启动Ⅱ相代谢通道；Ⅱ相代谢时，羟基发生结合反应，转化为磺酸酯，因而泮托拉唑受CYP2C19酶基因多态性影响小，药物间的相互作用亦少，临床上常用于治疗急性上消化道出血，特别是老年人合并疾病多，需要使用的药物亦相对较多，其疗效和安全性也得到了充分的证实［10-13］。本研究中常规剂量组患者有5例合并使用伴随药物，6例无合并使用伴随药物，其24 h胃内pH值比较差异无统计学意义。

国外研究显示，大剂量（80 mg＋8 mg／hiv.）静脉使用泮托拉唑与使用较低剂量组（80 mg＋6 mg／hiv.）相比，能更快提高胃内pH至6.0以上并保持更长时间，更有利于PUB的治疗［14］。国内亦有文献报道，大剂量（40 mg＋8 mg／hiv.）与常规剂量（40 mg＋4 mg／hiv.）静脉使用奥美拉唑均能有效提高胃内pH至6.0以上并维持较长时间，原因与奥美拉唑主要经过CYP2C19酶代谢，对CYP2C19酶的依赖性更高，而中国人慢代谢型CYP2C19酶基因比例较多且分泌胃酸的壁细胞数较少有关［15］。据此，我们选择对CYP2C19酶依赖性较少且通过双相代谢途径的泮托拉唑治疗高危PUB患者并对其进行24 h动态胃酸监测，结果显示：大剂量组患者胃内pH值达到4.0和6.0所需要的时间较常规剂量组明显要短，且大剂量组患者在pH＞6.0所占时间上明显较常规剂量组要多，即大剂量静脉使用泮托拉唑能使PUB高危患者胃内pH值在更短时间内得到提高，且维持时间较长，临床上用于治疗高危PUB有明显优势。

综上所述，大剂量静脉使用泮托拉唑能迅速提高PUB高危患者胃内pH值至6.0以上并维持较长时间，适合PUB高危出血患者的治疗；常规剂量静脉使用泮托拉唑亦能使患者胃内pH值达到6.0以上并维持一段时间，但起效时间和持续时间均较大剂量组慢和短，可考虑用于PUB低危出血患者的治疗，以达到最佳的疗效费用比。

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Effect of different doses of pantoprazole on intra-gastric pH in patients with a high risk of peptic ulcer bleeding

Zhai Lihua，Wang Qiyi，Sha Weihong，Bu Xiaoling，Cen Rongying，Li Zijun，Liu Wanwei.Department of Gastroenterology and Hepatology，Guangdong General Hospital，Shantou 515041，China

ObjectiveTo evaluate the effect of different doses of pantoprazole on intra-gastric pH in patients with a high risk of peptic ulcer bleeding（PUB）.MethodsNineteen patients diagnosed with PUB （Forrest grading：Ib-IIb）by gastroscope were divided into the high-（n＝8）and regular-dose groups（n＝11）. In the high dose group，eight patients were intravenously administered with pantoprazole（80 mg bolus and then continuous infusion at speed of 8 mg／h）and 11 in the regular dose group were delivered with intravenous injection of pantoprazole（40 mg bolus and then continuous infusion at a speed of 4 mg／h）.Intra-gastric pH in all patients was monitored for 24 h.The mean time when the intra-gastric pH reached 6.0（within 24 h）and the percentage of patients with intra-gastric pH＞6.0 were observed.ResultsThe general data including age，gender，helicobacter pylori infection，type of ulcer and endoscopic classification，etc.did not significantly differ between two groups（all P＞0.05）.The mean time when intra-gastric pH reached 6.0 was approximately （30.50±4.84）min in the high dose group，which was significantly shorter than（57.09±13.56）min in the regular dose group（P＜0.01）.The percentage of patients with intra-gastric pH＞6.0 in the high dose group was 95.42%（44.36%），significantly higher compared with 42.15%（40.14%）in the regular dose group （P＝0.006）.Conclusions Intravenous administration of pantoprazole at a high and regular dose can both increase intra-gastric pH to above 6 in patients with a high risk of PUB，whereas a high dose of pantoprazole yields faster and longer effect compared with a regular dosage.

Peptic ulcer bleeding；Pantoprazole；Intra-gastric pH

2014-12-06）

（本文编辑：杨江瑜）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.04.011

515041汕头，汕头大学医学院研究生广东省人民医院广东省医学科学院（翟丽华）；510080广州，广东省人民医院广东省医学科学院消化内科（王启仪，沙卫红，布小玲，岑荣英，李子俊，刘婉薇）

，王启仪，E-mail：qiyiw＠163.com