脊柱关节炎并发大动脉炎1例

武加标，任　敏，徐　霞，赵东宝#

(江苏大学附属武进医院风湿科，江苏常州 213002)

大动脉炎(Takayasu’s arteritis，TA)是少见累及主动脉及其分支的慢性非特异性系统性血管炎，迄今病因不清。脊柱关节炎(Spondyloarthropathies，SpA)为具有特定的病理生理、临床、放射学和遗传特征，炎性腰背痛伴或不伴外周关节炎的一组具有相似特点、相互关联的多系统炎性疾病。TA并发SpA罕见但有非常有意义，现报道第二军医大学附属第一医院1例患者如下。

临床资料

患者女，20岁，因反复腰骶部、左膝疼痛9个月，发热20余天入院。9个月前，患者出现腰骶部疼痛，伴晨僵，活动后缓解，休息后加重，渐出现左膝关节肿痛，活动受限。当地医院查人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27阳性，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR) 92 mm/1 h，C反应蛋白(C reactive protein，CRP) 62.6 mg/L。左膝关节MRI提示左膝关节积液伴有炎性反应，骶髂关节MRI提示左侧骶髂关节炎(图1A)。诊断为SpA，给予柳氮磺吡啶(4片，2次/d)和注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(25mg皮下注射，每周2次)规律治疗。7个月前，腰骶部疼痛稍有改善，但左膝关节酸痛未缓解，且ESR、CRP下降不明显，继续规律应用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。20 d前，患者出现干咳，伴低热，夜间盗汗；实验室检查示ESR、CRP增高，T-SPOT.TB阴性，反复痰找抗酸杆菌阴性；胸部CT检查：左下肺轻度感染。外院考虑诊断为肺部感染，停用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，予抗感染治疗。患者体温平稳，但左膝关节仍酸痛。遂再次就诊。

入院体格检查：右上肢血压150/90 mm Hg，左侧血压未测及，左锁骨下可闻及吹风样杂音，左膝关节压痛阳性，局部皮温不高，活动无受限；左“4”字试验阳性；余未见阳性体征。实验室检查：白细胞计数10.82×109/L，血红蛋白90 g/L，血小板计数 433×109/L；ESR 90 mm/1 h，CRP 171 mg/L；HLA-B27阳性；IgA 7.18 g/L(↑)，C3 1.73 g/L(↑)，白介素-6 26.20 pg/ml(↑)；抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)、抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)谱、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)谱均正常。骶髂关节CT提示左侧骶髂关节炎(图2)，骶髂关节MRI未见明显异常(图1B)，全主动脉CTA提示左侧颈总动脉及左侧锁骨下动脉，腹主动脉及左肾动脉改变，符合大动脉炎(图3)。PET/CT：(1)主动脉弓及其弓上分支管壁增厚，代谢轻度增高，右肺上叶后段少许炎症；(2)鼻咽部增厚伴有代谢增高，考虑炎性可能，双侧筛窦炎症，双侧颈部炎性小淋巴结；(3)右侧卵巢囊肿，盆腔少量积液(图4)。诊断：大动脉炎(广泛型)，脊柱关节炎。给予甲泼尼龙60 mg/d应用7 d，随后改为甲泼尼龙40 mg、1次/d口服，并予环磷酰胺0.8 g冲击，复查ESR 78 mm/1 h，CRP 12.9 mg/L。截止投稿时间，患者接受第4次环磷酰胺冲击治疗，剂量达3.8 g，ESR 18 mm/1 h，CRP 3.2 mg/L，关节酸痛症状稍缓解，右上肢血压138/78 mm Hg，左侧血压未测及，左侧桡动脉未触及。

讨　　论

TA和SpA均为慢性炎症性疾病，至今病因均不清。TA的发病与细胞免疫为主[1]，很少与自身免疫性疾病有关，并发SpA国内仅检索到北京协和医院的报道[2]。

本例患者就诊时有炎症表现和腰背痛，HLA-B27阳性，CRP增高，关节炎表现，MRI提示骶髂关节炎。符合2009年国际脊柱关节炎评价工作组(Assessments of SpondyloArthritis International Society，ASAS)推荐的中轴型SpA诊断标准[3]。然而有意义的是，患者经注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗后症状曾一度缓解，影像学检查有改善，但ESR、CRP下降不明显；随后出现发热，ESR、CRP持续升高，查T-SPOT.TB、痰培养和胸部CT排除肺结核可能，经PET/CT和主动脉CTA明确诊断为TA并发SpA。

TA相关性SpA已有报道[4-7]，这些病例的年龄为15～55岁，女性多于男性(6∶1)，相比强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)而言，TA并发SpA更易出现在女性患者。TA并发SpA患者大多HLA-B27阳性，SpA先于TA诊断。虽病例较少不足以证明TA和SpA之间有明显的关系，但两者之间的关联并非偶然[6-7]，从1961年首次报道4例开始，迄今共能检索到27例报道[8]。目前，虽然机制不清，但有研究指出，两者有共同的病因和发病机制，即基于主动脉和骨骼附着点炎之间具有抗原同源性发生了分子模拟；且TA可能基于SpA感染作为诱因导致的免疫异常；另外，SpA累及主动脉炎及其主瓣膜病和TA的关节累及也提示两种疾病之间有联系[9]。本例患者也表现为SpA先发生，应用过生物制剂注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白后出现TA。

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-ɑ抑制剂治疗复发性或难治性TA被证明有效。Comarmond等[10]用TNF-ɑ抑制剂治疗难治性TA，尽管有20%的病例发生不良反应(主要是感染)，但总体证明有效，可使95%的患者改善，37%的情况下持续完全缓解，53.5%患者部分缓解。

本例特征是TA发生在应用TNF-ɑ治疗过程中，以往亦有类似案例报告[11]。Mariani等[11]报道的其中1例患者是在应用英夫利昔单抗治疗克罗恩病过程中发生了TA。也有TNF-ɑ治疗类风湿关节炎过程中发生2例巨细胞动脉炎。这些病例提示，TNF-ɑ拮抗剂可能诱导自相矛盾的效应，一方面对于TNF-ɑ拮抗剂可有效治疗难治性或复发性TA，另一方面TA的发生可由于注射TNF-ɑ抑制剂过程中诱发，阻断TNF-ɑ的产生可导致免疫稳态失衡促成血管炎的发生。已报道它们的发生可能与遗传易感性相关，具体的原因和机制需进一步探讨。

一旦大动脉炎的诊断成立，下一步的寻找原因则更具有挑战性，尤其值得警惕的以TNF-ɑ为主要靶向生物制剂治疗SpA过程中，因AS相关主动脉炎、伴随的巨细胞动脉炎，TA或者TNF-ɑ抑制剂矛盾效应，TA的一线治疗还是大剂量激素，至于TNF-ɑ的减停抑或治疗的中断笔者认为需个体化方案。

本病例实属罕见，此报道对研究TA相关SpA可提供进一步证据。同时提醒，在临床工作中需要警惕SpA的年轻女性出现周身不定的疼痛伴有发热(不稳定发热可自行缓解)、贫血、ESR和CRP升高，尚不能用疾病本身解释或应用生物制剂过中出现ESR未降反升时需进一步查因，以避免漏诊和误诊。

(本文图1见插页Ⅴ，图2～4见插页Ⅵ)

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[11] Mariani N，So A，Aubry-Rozier B.Two cases of Takayasu’s arteritis occurring under anti-TNF therapy[J].Joint，Bone，Spine：Revue du Rhumatisme，2013，80：211-213.