非小细胞肺癌脑转移的治疗

非小细胞肺癌脑转移的治疗

傅华1许瑜2

作者单位： 730030 兰州，兰州军区兰州总医院放射治疗科1

400037 重庆，第三军医大学新桥医院呼吸疾病研究所2

【关键词】肺；非小细胞肺癌；脑转移

肺癌是目前发病率最高的肿瘤之一，也是癌症死亡的主要原因，约有80%是非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)[1-2]。脑转移的发生是NSCLC患者的主要死因，没有给予积极治疗的患者，生存期仅为1～3个月，中位生存期仅为4个月左右[3]。随着诊疗技术水平的提升，脑转移被诊断出的发生率也呈现出逐渐上升的趋势[4]。如何对NSCLC脑转移患者提出更为合理有效的治疗方案，进一步改善患者临床症状，提高疗效，延长生存期是目前临床关注的热点之一。

一、全脑放射治疗

全脑放射治疗( whole-brain radiotherapy, WBRT)是NSCLC脑转移的传统治疗方法。大多数研究认为，针对脑转移病灶的放射治疗，在缓解症状，提高生活质量、延长生存时间等方面起到了一定作用[5]。尽管WBRT是治疗NSCLC脑转移的经典治疗方法，但是一系列的并发症限制了其治疗作用的进一步的发挥，如急性期的脑水肿、恶心、呕吐，晚期视网膜病变、痴呆、认知功能障碍等，更重要的是，放射性脑水肿和周边正常脑组织的损伤是放射剂量难以提高的瓶颈。因此，为减少并发症发生，避免引起放射性脑病，通常WBRT剂量不超过45 Gy。这样偏低的剂量，很难杀死全部肿瘤细胞。使用WBRT治疗后NSCLC脑转移患者的中位生存期为9～15个月[6]。然而WBRT不能阻止局部复发及颅内其他部位转移的发生，多数患者在半年左右时间复发。

二、立体定向放射治疗

立体定向放射外科(stereotactic radio surgery, SRS)是近年来在临床上逐步兴起的一种放疗技术手段，目前已经广泛应用到肺癌脑转移的治疗中。与传统的WBRT相比，SRS具有精准度高、起效迅速、疗效确实、损伤较小、毒副作用少及风险低等优点。陈秀军等[7]采用SRS治疗44 例NSCLC 脑转移患者，结果显示患者中位生存期为13个月。吕东来等[8]对全脑放疗加立体定向放疗效果进行了Meta分析，显示联合放疗在提高脑转移瘤患者肿瘤1年局控率优于单纯放疗。Ma等[9]认为，无论单发还是多发脑转移瘤，均推荐WBRT+SRS治疗。

三、化学治疗

化学治疗在NSCLC脑转移患者治疗中也发挥了一定的作用，是脑转移病灶综合治疗的一种重要方法。药物起效的关键在于是否可以通过血脑屏障。尽管研究认为尼莫司汀(ACNU) 、司莫司汀(Me CCNU) 等可以透过血脑屏障，但实际在脑转移病灶中的抗肿瘤效果欠佳，临床并未广泛应用。相对来说，对培美曲塞与替莫唑胺的研究与临床应用更为广泛。2011 年NCCN 指南推荐培美曲塞方案作为非鳞癌的治疗药物。作为患者的一线治疗和维持治疗，有研究表明培美曲塞联合铂类对肺癌脑转移患者的脑转移病灶的控制率为40% ～68%，中位生存时间(OS) 为39～40 周，显著高于自然生存期的1～3个月[9]。两项随机大型Ⅲ期临床回顾性研究( JMDB、JMEI) 发现培美曲塞可降低非鳞癌患者症状性脑转移的发生率(3.0%vs. 7.3%，P=0.001)[10]。因该研究为回顾性研究，故只对有症状的脑转移患者进行了分析，但仍然提示了培美曲塞可以降低非鳞癌患者脑转移的发生率。因此，培美曲塞联合铂类的化疗方案在NSCLC脑转移中具有良好的抗肿瘤效应。

替莫唑胺作为一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，主要用于脑胶质瘤，同时也有研究发现替莫唑胺在控制NSCLC 等实体瘤伴脑转移中有一定的疗效。一项Ⅱ期试验观察在既往接受过WBRT 或全身化疗的NSCLC脑转移患者中，口服常规剂量的替莫唑胺( 150～200 mg/m2/d，d1～d5，口服，28 d)疗效显示，颅内病灶客观缓解率(ORR) 为10%，总体疾病进展时间( TTP) 和中位生存时间(OS) 分别为3.6个月和6个月，颅内病灶缓解患者的TTP 和OS 分别为11～19个月和14～24个月[11]。一项低剂量替莫唑胺( 75 mg /m2/d，d1～d21，口服，28 d)治疗复发、难治的NSCLC 的Ⅱ期研究结果显示，入组人群中脑转移为39%，疾病控制率(DCR) 为16.2%， TTP与OS分别为2.4个月与3.3个月，1年生存率为22.5%[12]。这些研究均提示替莫唑胺在NSCLC 脑转移二线以上的治疗中有一定疗效。

四、靶向药物治疗(molecular targeted therapy, MTT)

近年来出现的分子靶向药物为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗选择。目前对晚期NSCLC有效的靶向药物主要是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)， 如厄洛替尼(erlotinib，特罗凯)、吉非替尼(gefitinib，易瑞沙)。TKI制剂的作用机制被认为可能是通过促进肿瘤细胞的凋亡、抗肿瘤血管的生成、阻止肿瘤细胞的分化增殖而发挥抗肿瘤作用。2011 年世界NSCLC 大会上公布的一项关于厄洛替尼二线治疗无症状NSCLC 脑转移患者的Ⅱ期研究(CTONG0803) 结果显示总有效率( ORR) 为56. 3%，中位无疾病进展时间(PFS )为10.1个月，进一步证实了TKI制剂对脑部病灶有效。研究显示TKI制剂治疗EGFR突变型的NSCLC脑转移患者PFS 为6.6～15.2 个月，野生型或基因状态不明的中位PFS为4.4～5.8个月；EGFR突变型的OS 为12.9～37.5个月，野生型或基因状态不明的为3.1～19.4 个月；EGFR突变型的中位TTP为11.7～12.6 个月，野生型或基因状态不明的为5.8个月[13-16]。EGFR-TKI制剂治疗NSCLC 脑转移可以改善患者生活质量，延长生存期。同时研究结果显示EGFR基因突变患者更能从EGFR-TKI制剂治疗中获益，表明脑转移患者的分子靶向治疗前应有EGFR基因的检测依据。一项关于吉非替尼治疗EGFR突变的NSCLC脑转移的Ⅱ期临床研究结果显示：对于EGFR突变的脑转移患者，一线吉非替尼治疗有效率达87.8%，中位进展时间为10.6个月，改用厄洛替尼二线治疗有效率可达58.3%[17]。所以NSCLC脑转移患者可以从EGFR-TKI制剂的治疗中获益。

五、靶向药物治疗与EGFR-TKI制剂的联合应用

近年来关于EGFR-TKI制剂与放疗联合治疗NSCLC 脑转移的研究较多。其中一项对47例NSCLC 脑转移患者的回顾性分析，将11例EGFR基因突变未经TKI制剂治疗者设为敏感组为(1组)，10例EGFR基因突变TKI制剂治疗疾病进展者设为TKI制剂获得性耐药组为(2组)，第3组为EGFR基因野生型，结果显示1组患者脑部放疗中枢神经PFS为11.1个月。2组和3组患者脑部放疗中枢PFS为4.3个月和3.8个月，TKI制剂敏感组中枢神经PFS与耐药组和EGFR野生组相比较，差异有统计学意义，而TKI制剂耐药组和EGFR野生组之间比较差异无统计学意义[18]。多项关于厄洛替尼(150 mg/d)联合放疗治疗NSCLC脑转移的Ⅱ期临床研究显示，中位OS为11.8个月，中位中枢神经PFS为8个月，并显示联合治疗的毒副作用小，患者可以耐受[19-20]。由此可见，TKI制剂联合放疗治疗NSCLC脑转移是安全、有效的，为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗途径。但是目前仍缺乏大规模系统性的前瞻研究的临床支持。

WBRT是NSCLC脑转移的传统经典治疗方案，化疗、靶向药物治疗也具有一定的疗效，放疗与靶向药物的联合治疗为NSCLC脑转移的治疗提供了新的治疗方案，随着研究的深入，NSCLC脑转移的治疗必定会有更进一步的突破，为临床治疗提供依据。

参考文献

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(本文编辑：王亚南)

傅华，许瑜. 非小细胞肺癌脑转移的治疗[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(4)： 502-503.

·综述·

收稿日期：(2015-01-22)

文献标识码：中图法分类号： R734.2 A

通讯作者：傅华，Email: yini0125@sina.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.026