抗NMDAR 脑炎的研究进展

石艳超，杜大勇 综述，陈秀菊 审校

抗NMDAR 脑炎是一种抗NMDAR 相关性自身免疫性脑炎，2005 年Vitaliani 等发现一组均伴良性畸胎瘤的年轻女性脑炎患者，这种脑炎病情危重，有潜在致死风险，且需接受长期重症监护治疗，但在接受肿瘤切除和免疫治疗后多数患者最终康复，此类脑炎患者体内存在一种不明抗原，这种抗原主要在海马神经元细胞膜表达。2007 年Dalmau 等在此类患者体内发现了海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR 抗体，并首次命名了抗NMDAR 脑炎，认为该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR，通过免疫介导而产生的副肿瘤性脑炎。其主要表现为严重的精神症状、行为异常、急性记忆力减退、抽搐发作、运动障碍、通气不足和自主神经功能紊乱。后来发现男女均可患抗NMDAR 脑炎，且见于任何年龄，从刚出生的婴儿到90 岁患者均可患此病，但主要是儿童和年轻女性［1，2］。随着人们对抗NMDAR 脑炎的认识，发现其发病率较高，是病毒性(单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、西尼罗河病毒)脑炎发病率的4 倍［3］，但是对其仍不甚了解。现对其病因、发病机制、辅助检查、治疗及预后进行综述。

1 病因及发病机制

NMDAR 密集于海马区的神经纤维网，主要在神经元包膜表达，其为NR1/NR2 功能二聚体，NMDAR 抗体可与NR1亚单位N 端胞外抗原决定簇结合，特异地作用于NMDAR，而不影响其他谷氨酸受体［如AMPAR、GABA(B)R］或其他突触蛋白，也不影响突触数量、树突棘和神经元的存活［4］。NMDAR 与NR1 亚单位结合导致低通气、精神症状、癫痫发作、意识水平下降等，与NR2 亚单位结合导致健忘症出现［5，6］。抗NMDAR 脑炎患者大部分合并畸胎瘤，畸胎瘤切除后，脑炎症状可以逐渐恢复，说明肿瘤与患者出现的脑炎症状有着密切关系。肿瘤组织中有成熟或不成熟的神经组织表达，且该神经组织能够表达NMDAR 的NR2 亚基，NR2亚基成分打破了机体的免疫耐受，产生抗NMDAR 抗体，同时发现该抗体可与脑及肿瘤组织产生强烈的免疫反应，出现脑炎症状。NMDAR 存在于正常的卵母细胞，表明卵巢本身就是抗原递呈组织，卵巢畸胎瘤起源于卵母细胞，这就很好解释了为什么年轻女性容易患这种疾病。由此可以得出结论，抗NMDAR 脑炎是一种自身免疫性突触脑炎，抗原组织为自身的卵巢。通过实验表明［7］，正常卵子表达的NMDAR对疾病特异性IgG 有很强的亲和力，卵子中NMDAR 的发现或许能够解释不伴发畸胎瘤的年轻女性患者也能患NMDAR脑炎［8］。妊娠合并抗NMDAR 脑炎发病率很低，到目前为止，全世界仅报道11 例，这些患者分娩后病情可迅速改善，大部分能产下健康婴儿［1，9］，推测该类疾病可能因胚胎或胎盘激发抗原信号和(或)抗体通过不恰当的免疫调节所致［10］。

研究发现，苯环立定和氯胺配为NMDAR 拮抗剂可引起类似于抗NMDAR 脑炎样症状［11］，而NMDAR 激动剂能改善精神分裂症患者症状［12］，从而提出NMDAR 功能减退假说。

部分病例尤其是儿童患者中，除有抗NMDAR 抗体以外，还合并有抗核抗体和甲状腺抗体［13，14］，这些抗体阳性者可能比健康人易患抗NMDAR 脑炎［15］，这也提示自身免疫机制异常可能参与抗NMDAR 脑炎发病过程。有学者报道，一位患抗NMDAR 脑炎的3 岁男孩患者存在6p21.32 的微缺失，该处恰为HLA-DPB1 和HLA-DPB2 基因所处的部位，其中HLA-DPB1 基因多态性被认为是多种自身免疫性疾病的一个危险因素，包括多发性硬化、Graves 病、重症肌无力等，提示抗NMDAR 脑炎患者可能具有自身免疫疾病的易患体质［16］。

2 辅助检查

2.1 脑脊液 约80%患者在起病初期即出现脑脊液异常［5］，主要为非特异性炎症反应，如中度的淋巴细胞反应、蛋白轻度升高或正常。由于抗NMDAR 抗体主要在蛛网膜下腔合成，检测NMDAR 抗体在脑脊液中敏感性高于血清中［17］，且脑脊液中抗NMDAR 抗体滴度高于血清中，其高低与病情严重程度成正相关，到目前为止还没有发现假阴性的报道［18］。患者临床症状的改善与抗NMDAR 抗体滴度下降一致［19］，CSF 异常改变并不影响预后［20］。

2.2 影像学检查 50%患者的头部MRI 仅有非特异性的灰质和白质改变［4，6］，55%患者T2像或FLAIR 像出现高信号，主要部位为颞叶内侧，其次是大脑皮质、小脑、脑干和基底节，这些异常信号出现与临床预后较差相关，还有头部MRI 发现可逆性脑皮质萎缩表现［21］。有研究发现［22，23］，MRS、PET、99mTc-d、1-HMPAO、ECT 随着疾病进展可见到大脑皮质或皮质下的动态的、多灶性的病变。有学者认为PET的特异性优于MRI，通过FDG-PET 检查，发现颞叶皮质糖代谢减低［24］和除了右侧小脑局灶性高代谢外的全脑低代谢［25］。PET 检查呈多样性表现，还有研究发现［26］，沿额颞枕轴代谢呈梯度性增加，且与疾病严重程度相关;而Lee 等人发现［27］，脑内多部位存在不同程度的高代谢，包括额颞顶叶皮质、右岛叶皮质、双侧基底节区、小脑、脑干、丘脑等，受累区域高代谢严重程度与临床表现的严重程度相关。超声检查一般用于查找肿瘤，尤其部分女性患者可发现卵巢畸胎瘤。基于肿瘤与自身免疫性脑炎的密切关系，需积极查找肿瘤依据，即便神经系统症状缓解仍需随访，因为有些患者肿瘤相关症状较神经系统症状出现晚，早期不易发现，提示年轻患者要仔细行盆腔超声或MRI 检查，即使没有发现肿瘤，也要定期检查［22，28，29］。因为本脑炎可发生于卵巢肿瘤很小的时期，所以，有学者推荐使用卵巢薄层扫描技术来及早发现肿瘤［30］。

2.3 脑电图 多数患者存在脑电图异常，表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电;约1/3 的患者可出现特异性的δ 刷状波，特异性的δ 刷状波的出现预示着病程较长，其在疾病早期就可出现，这种异常脑电图随着疾病的好转可持续长达17.5 w［31］。其出现的机制尚不明确，可能与疾病的病程较长有关，有学者认为其出现高度提示抗NMDAR 脑炎［32，33］，因其出现早且持续时间长，其可作为抗NMDAR 脑炎诊断的一种快速筛查方法。

2.4 脑组织病理学特征 脑组织活检由于其有创性，不能作为一种常规的诊断方法。对抗NMDAR 脑炎患者进行的脑组织免疫病理学研究［34］，未发现明显的神经元损伤，仅有少量炎性细胞浸润，这一点明显有别于其他脑炎，多数脑炎是由T 细胞介导的神经元细胞毒性作用或由抗体及补体介导的神经元损伤或脑组织萎缩。部分死亡患者的脑组织检查示正常或非特异性改变，如血管周围淋巴细胞浸润，以B 淋巴细胞为主，稀疏的软组织内有T 细胞浸润，小胶质细胞的活化［5，35］。

3 治 疗

早期使用皮质类固醇激素、丙种球蛋白、血浆置换、肿瘤切除能改善预后，为推荐的一线治疗方案。抗NMDAR 脑炎患者畸胎瘤切除联合免疫抑制治疗病情能达到很快好转［6，30］，无明显后遗症，手术期间，异丙酚是更适合的麻醉剂，而吸入性麻醉剂可能抑制免疫反应，应该避免使用［36］。对于无肿瘤客观存在证据的患者，仅有少数学者倡导行经验性卵巢切除术［37］，由于大部分患者都是年轻女性，应该尽可能的保存患者的生育能力。日本有研究报道［38］，对通过静脉注射皮质类固醇、利妥昔单抗及血浆置换治疗无效的3 例儿童抗NMDAR 脑炎患者，实施鞘内注射甲氨蝶呤和甲泼尼龙治疗，所有患者脑脊液及血清抗NMDAR 抗体均降低，2 例患者临床症状明显改善，鞘内注射为我们提供了一种新的治疗方法。抗NMDAR 脑炎伴妊娠患者对类固醇激素治疗通常无反应，通过血浆置换治疗病情好转［39］。有研究报道，对于不合并肿瘤或治疗延迟的抗NMDAR 脑炎患者，可以考虑二线药物如利妥昔单抗或环磷酰胺，治疗效果显著［4，14］。NMDAR 抗体阳性的无瘤患者复发率约为20%～25%［40］，鉴于无瘤患者偏高的复发率，免疫抑制剂治疗时间需较长，至少持续至好转后1 y，可使用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤。

4 预 后

抗NMDAR 脑炎患者的预后较好，通过治疗，约85%病情能达到痊愈，但是，与切除卵巢畸胎瘤的抗NMDAR 脑炎患者相比，不合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR 脑炎患者病情恢复期相对更长［41］，通常持续18 m 或者更长［42］，未经治疗者可病情恶化、死亡，也有个别患者未经治疗数月后自然恢复［19］。无瘤患者复发率约为20%～25%［40］，复发时间不等，可以发生于数年之后，部分复发患者伴随肿瘤发生。

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