妊娠期高血压疾病血压管理的机遇与挑战

李玉明，牛建民

专题评论

妊娠期高血压疾病血压管理的机遇与挑战

李玉明，牛建民

妊娠期高血压疾病严重威胁母胎安全，导致不良妊娠结局，是孕产妇和胎儿死亡的重要原因；患有子痫前期病史的女性，其远期心血管疾病的风险明显增加。妊娠期高血压疾病的血压管理近30年来无明显进展。近期发表于《新英格兰杂志》的一项国际多中心控制轻中度妊娠高血压的研究报道（control of hypertension in pregnancy study, CHIPS）给妊娠期高血压治疗和管理带来一些新证据的同时，也提出了新的挑战和问题。妊娠期高血压疾病的诊治需要大样本量且设计严谨的随机对照临床研究来丰富血压管理中降压药物的选择，指导预防和治疗，改善母儿远期预后。

高血压； 妊娠

1 妊娠期高血压疾病血压管理现状

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy, HDP）包括妊娠期高血压、子痫前期/子痫、妊娠合并慢性高血压及慢性高血压并发子痫前期。我国的流行病学数据显示，HDP发病率为5.6%～9.4%[1]，与美国的HDP发病率6%～8%相似[2]。HDP以妊娠女性出现的血压异常增高为主要表现，常伴有蛋白尿，严重时可出现头痛、视力模糊、上腹痛、昏迷、抽搐、凝血功能障碍和重要脏器功能衰竭等临床症状，严重威胁母胎安全，并导致不良妊娠结局，是孕产妇和胎儿死亡的重要原因。此外，近年来的研究显示，具有子痫前期病史的女性，其远期心血管疾病的风险和靶器官病损亦明显增加，是影响女性心血管健康的重要原因之一[3]。

HDP是发生在妊娠女性一组疾病，在治疗上既要考虑到控制血压对妊娠期心、脑、肾等重要靶器官的保护作用和远期心血管受益，又要考虑到降压药物引起的胎盘血供降低而导致的胎儿缺血缺氧等潜在有害作用。因此给心血管内科医生和产科医生带来很多困扰。目前在妊娠期重度高血压（血压≥160/110 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）的药物治疗上国内外专家达成一致共识：在未进行降压治疗的重度妊娠期高血压或子痫前期患者中，重要靶器官功能恶化和病死率明显增加，即使应用降压药物可能会给胎儿带来潜在风险，但是考虑到高血压的严重并发症，仍推荐使用降压药物使孕妇的血压维持在安全的范围内[1,4,5]。然而，妊娠期轻、中度高血压（140～160/90～110 mmHg）的降压治疗问题，一直是心血管内科与产科学术界争论的焦点。从20世纪70年代至今一直缺乏有针对性的大型随机对照临床研究（RCT）。近期针对妊娠期轻、中度高血压治疗一项荟萃分析表明，降压治疗可使进展为重度高血压的风险减半，但是对子痫前期、子痫、肺水肿、胎儿或新生儿死亡、早产或小于胎龄儿等母儿结局的发生无明显预防作用[6]。因此，目前尚无足够证据表明在轻、中度高血压患者中进行降压治疗可以改善母儿预后，同时降压治疗可能减少胎盘和胎儿的血供，因此有研究者质疑针对轻、中度妊娠高血压进行药物治疗是否有益。

2 CHIPS研究概述

近50年来，针对高血压治疗药物的临床试验研究突飞猛进。不同种类、不同剂型的高血压药物陆续应用于临床，加强了高血压患者的血压控制以及尽早预防心脑肾等脏器损伤，减少了心脑血管事件的发病率，改善了远期预后。但在HDP药物治疗领域，目前应用的甲基多巴（国内尚无此药）、拉贝洛尔（国内唯一在药物使用指南上明确适

应证为HDP的药物），其依据仍然是20世纪70～80年代国内外一些规模不大的临床观察[7,8]。从整体来看，HDP的药物治疗近30年来无明显进展。基于这一背景，由加拿大英属哥伦比亚大学主持开展了一项国际多中心控制轻中度妊娠高血压的RCT研究（control of hypertension in pregnancy study, CHIPS)，其第一篇研究发表于2015年1月《新英格兰杂志》[9]。

CHIPS研究是PRE-EMPT（preeclampsia and Eclampsia monitoring ,prevention and treatment）研究计划的一部分，PRE-EMPT旨在用7年时间，观察对子痫前期和严重孕期并发症的干预治疗效果。PRE-EMPT研究中治疗项目包括三个方面：子痫前期社区干预研究（community level interventions for pre-eclampsia, CLIP）、口服降压药试验（GHP oral antihypertensive trial）以及CHIPS研究。CHIPS研究目的是在无蛋白尿，无严重高血压的妊娠高血压患者中比较非严格控制血压和严格控制血压与围产期不良结局的关系。它的研究设计是国际多中心开放的RCT。纳入人群为慢性高血压患者及妊娠期高血压患者，单胎妊娠14周+0天～33周+6天，舒张压为95～105 mmHg（如果已经服药的妇女血压值可为85～105 mmHg）。在16个国家95个中心（2009-03-26到2012-08-02）招募了1030例妊娠高血压患者，随机分为两组，519例患者为非严格控制组，511例患者为严格控制组，最终纳入分析的非严格控制组有493例，严格控制组有488例。研究显示：从入组到分娩，非严格控制组的血压明显高于严格控制组，收缩压高5.8 mmHg[95%可信区间4.5～7.0； （138.8±0.5）mmHg 对 （133.1±0.5）mmHg, P＜0.001]，舒张压高4.6 mmHg[95%可信区间3.7～5.4； （89.9±0.3）mmHg对（85.3±0.3）mmHg, P＜0.001]，降压药物的使用非严格控制组少于严格控制组，分娩前（73.4% 对 92.6%, P＜0.001），分娩后（65.5%对78.3%, P＜0.001）。拉贝洛尔是两组使用最多的降压药物（68.9%对68.8%）。主要研究终点指标妊娠不良事件（流产,宫外孕, 终止妊娠, 死产, 或新生儿死亡）及新生儿入住监护病房超过48 h的发生率，两组间比较差异无统计学意义，其他围产期不良事件（包括小于胎龄儿及新生儿呼吸系统并发症），两组间比较差异也无统计学意义。次要研究终点严重并发症（包括死亡）两组相似，没有显著性差异，整个研究中没有孕妇死亡；胎盘早剥、子痫前期发生率两组比较差异无统计学意义。血小板降低（＜100×109/L）及肝脏酶学升高（AST或ALT）非严格控制组高于严格控制组（P＜0.05），但是未达到研究预设的统计学显著性差异标准（P＜0.001）。严重高血压的发生率在非严格控制组高（P＜0.001），然而收缩压与舒张压的分布规律两组相似。无论血压类型如何，主要研究终点和次要研究终点比较差异均无统计学意义。

3 CHIPS研究评价

首先，CHIPS试验是一项历时较长的国际多中心大型临床试验，研究设计是以妊娠不良结局等硬终点事件作为样本量计算的依据，故较既往HDP相关研究纳入病例数明显增加（共1030例）。很可惜的是在纳入统计学分析时剔除的病例数较多（有一个中心因伦理学问题有43个病例被完全剔除），最终纳入分析病例数为981例。与以往的研究结果相似，本研究未发现严格控制组和非严格控制组主要研究终点的差异。在次要和其他终点方面，孕妇不良事件血小板降低（＜100×109/L）及肝脏酶学升高（AST或ALT）非严格控制组高于严格控制组（P＜0.05），但并没有达到研究设计确定的的统计学显著性标准（P＜0.001）[9]。究其阴性结果的原因，主要源于该研究设计的样本例数必需每组至少达到514例才有80%的统计效能来检验研究终点差异性，而最后纳入分析的病例数少于设计需要，因而理论上可以预见到CHIPS研究可能会出现阴性结果。但是严格控制血压组显示多项指标优于非严格控制组的趋势，这一趋势也间接提示了严格控制血压能改善孕妇的不良事件及预后，但需要纳入更多研究人群加以印证。

其次，CHIPS研究的参与者包括慢性高血压和妊娠高血压两个人群，其中慢性高血压人群占2/3，而慢性高血压的人群在孕早期是否应用高血压药物也未进行说明，也没有明确治疗药物及治疗方案，混杂因素较多。受试者在随机入组后有2/3的患者应用药物治疗，而1/3患者需要应用药物治疗的并没有给予治疗。研究中围产儿死亡率（死胎和新生儿死亡）非严格控制组2.8%，严格控制组2.3%，没有孕产妇死亡，这是比较少见的，新英格兰杂志的同期评论也提到这一点[10]。CHIPS研究中对于拉贝洛尔的安全性及不良反应方面缺少监测，实属遗憾。因为在这种大样本试

验中若有药物使用监测数据，其价值自不待言。CHIPS研究严格控制组降压的目标是舒张压达到85 mmHg，结果显示与非严格控制组比较，无论是死胎、新生儿死亡率还是新生儿需要监护的比率都没有统计学差异，小于胎龄儿和至少一项严重新生儿并发症等这些临床医生高度关注的指标也都没有统计学差异。因此可以初步得出结论：严格控制血压（即使舒张压在85 mmHg时），对胎儿并不会产生不良结果。所以这一研究结果对后续HDP相关研究血压下降至85 mmHg时胎儿安全性问题提供了证据支持。事实上，临床医生的矛盾和纠结之处就在于如何在既保障母亲安全又保障胎儿安全之间寻求平衡点，而舒张压可以控制在85 mmHg的结论，正是本研究的最大亮点和创新之处，对于妊娠高血压患者是否需要严格控制血压以防止严重并发症的发生，严格控制血压是否影响胎盘和胎儿血供都具有清晰的临床研究指导意义。

再者，一个不容忽视的问题是严格控制和非严格控制血压对孕妇远期心血管风险的影响。CHIPS研究是否会进行后续随访报道尚不得而知，但越来越多的临床研究证据表明，HDP（特别是子痫前期）是女性心血管疾病的独立危险因素，有子痫前期病史的妇女，死于心血管疾病的风险明显升高，尤其是孕34周前患子痫前期的者死于心血管疾病的风险则较正常妊娠者更高。妊娠因其特殊的心血管代谢应激，提供了一个独特的预测女性终生风险的机遇期，妊娠并发症（诸如子痫前期）被认为是“应激试验失败”，可以早期暴露内皮功能障碍、血管或代谢疾病；从这个角度讲，子痫前期可以被认为是阻断、干预和防范女性心血管疾病的重要窗口期和切入点。因此，2011年美国心脏协会发布的女性心脏病防治指南首次明确地将有子痫前期病史的女性列为心血管疾病的危险因素；2013年美国妇产科医师学会发布的妊娠高血压指南首次明确提出子痫前期产后每年评估血压、血脂、空腹血糖和体重指数[4]。产科医生和心血管医生协同管理产后远期风险，为女性心血管疾病一级和二级预防开辟了一条新的路径。

目前，各国发布的HDP诊治指南的尴尬之处在于其所推荐的药物及治疗方案均无坚实可靠的循证医学证据。CHIPS研究的结果给HDP治疗和管理领域带来一些新证据的同时，也提出了新的挑战和问题。CHIPS研究未能从药物选择上提供新的证据，尤其是新型长效降压药物，CHIPS研究也未能将HDP防治的重点人群子痫前期纳入研究。因而我们有必要基于头对头（head-to-head）设计的RCT研究来丰富妊娠期高血压疾病管理中降压药物的选择，并指导HDP的预防和治疗，进而改善母儿远期预后。同时需要指出的是，CHIPS研究的入选者中初次妊娠仅占32%左右；在我国生育政策已开始调整的大环境下，CHIPS研究的结果对于高龄产妇HDP的管理具有重要的实践指导意义，尤其是严格控制血压组的胎儿安全性，无疑增加了临床医生对HDP患者进行降压治疗的信心。更重要的是，CHIPS研究的后续随访结果，可能对于女性心血管健康的妊娠期早期干预与阻断提供新的证据。据此，我们有理由认为在国内进行更大样本量且设计严谨的RCT研究，具有重要的临床意义和现实可能。

[1] 中国医师协会高血压专业委员会. 妊娠期高血压疾病血压管理中国专家共识. 中华高血压杂志, 2012, 20: 1023-1027.

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2015-03-02）

（编辑：宁田海）

300162 天津市，中国人民武装警察部队后勤学院附属医院心脏中心 武警部队心血管病研究所（李玉明）； 广东省妇幼保健院广东省妇产医院 产科（牛建民）

李玉明 教授 博士 博士研究生导师 主要从事高血压病防治研究 Email:cardiiolab@live.com 通讯作者：李玉明

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1000-3614（2015）04-0308-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.002