防治糖尿病肾病的中药活性成分研究进展

孙　立　左 冬　韩燕全

防治糖尿病肾病的中药活性成分研究进展

孙立1左 冬2韩燕全1

【摘要】糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病率高、致残率高、死亡率高，多年来一直是肾病领域的研究热点。中医药在防治DN方面具有丰富的理论和实践经验，中药具有多靶点、多方式、多途径的作用特点，对DN的多个致病环节均有调控作用，具有广阔的开发应用前景。近年来有关中药活性成分防治DN的研究取得了较大进展，研究较多的代表性活性成分有多糖类、皂苷类、黄酮类和生物碱类等。本文通过检索查阅、归纳整理相关文献资料，对上述中药活性成分的研究近况展开综述，以期为防治DN的中药开发应用提供参考。

【关键词】糖尿病肾病；中药；活性成分

Diabetic nephropathy（DN）is one of the most common chronic complications of diabetes，and has been the focus in researches of kidney disease for years due to its high morbidity，high disability and high mortality. Traditional chinese medicine has had rich theories and clinical experience in the prevention and treatment of DN in multi-target，multi-mode，multi-channel ways，which has broad application prospects. Recently researchers have made great efforts in the study of traditional chinese medicine for treating DN，and have found many active constitutes such as polysaccharides，saponins，flavones，alkaloids，and so on. In this paper，the related literatures in recent years were selected and overviewd，in order to provide reference for developing new drugs．

【Key words】Diabetic nephropathy，Traditional chinese medicine，Active constituents

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）最常见、最严重的慢性微血管并发症之一，也是目前导致终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因。约15%～25%的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）或30%～40%的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者会并发DN，其主要特征表现为持续性蛋白尿、肾功能进行性下降和高死亡率，严重威胁患者的生活质量和生命健康［1］。DN发病机制较为复杂，涉及糖脂代谢紊乱、血流动力学异常、氧化应激、多种细胞因子参与及遗传等多方面因素，其发病过程缓慢，时间长，需要长期治疗［2-3］。目前DN的西医治疗多采用控制血糖血压和调脂等方法，在延缓DN进程和预后等方面表现均不甚理想。DN属于中医“消渴病”的范畴，中医药在治疗DN方面具有丰富的理论和临床经验，中药多成分、多靶点、多途径的作用特点使其独具优势，从中药中寻找安全高效的抗DN活性成分已成为当前DN新药研究开发的热点。现将近3年来有关中药活性成分防治DN的研究进展作一简要综述如下。

1 多糖类

多糖是由多个单糖分子缩合失水而成的一类分子结构复杂且庞大的糖类物质，在自然界中分布广泛，是构成生命的四大基本物质之一。魏玉娇等［4］研究发现红芪多糖对肥胖T2DM模型db/db小鼠的肾脏具有保护作用，能抑制肾组织中蛋白激酶Cα （Protein kinase Cα，PKCα）及其下游血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的过表达，降低尿蛋白，减轻肾脏肥大，延缓DN进程。李菁菁等［5］通过采用四氧嘧啶诱导DN大耳白兔模型，发现枸杞多糖能显著降低其24 h尿蛋白、血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及血肌酐（serum creatinine，Scr）水平，有效改善肾脏功能；枸杞多糖还能抑制其肾皮质单核细胞趋化蛋白-1 （Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）mRNA的表达，减轻DN炎症反应。康伟等［6］采用腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）法复制DN大鼠模型，研究发现地黄多糖能增强大鼠肾组织晚期糖基化终末产物特异性受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）和细胞核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）的表达水平，抑制其炎症通路的激活。谭春琼［7］通过实验研究发现山药多糖能降低DN模型大鼠的肾重指数、血糖和血脂水平，改善肾功能。黄凌等发现［8］山药多糖在发挥上述作用的同时，还能下调DN大鼠肾组织MCP-1 mRNA的表达，提示山药多糖除具有纠正糖代谢异常的作用外，还能改善DN炎症状态，预防和减轻肾损伤。

2　皂苷类

皂苷是苷元为三萜或螺甾烷类化合物的一类糖苷，广泛存在于植物体内。孙立等［9］通过采用体外高糖培养人肾小球系膜细胞株（Human mesangial cells，MCs）的方法研究发现，黄芪甲苷能有效抑制高糖诱导的MCs细胞增殖肥大及瞬时受体电位阳离子通道6（canonical transient receptor potential 6，TRPC6）蛋白表达下调，保护MCs细胞的活力和收缩功能；黄芪甲苷对MCs中高糖上调的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，Nox4）蛋白表达水平、活性氧（Reactive oxygen specie，ROS）生成、Akt蛋白及核因子κB抑制蛋白α（Inhibitor of κB arpha，IκBα）的活化均具有抑制作用，提示AS-Ⅳ可能是通过调控NADPH氧化酶/ROS/Akt/NF-kB信号通路来发挥对DN的保护作用。林琳等［10］采用高糖培养人肾小管上皮细胞株（HK-2），发现三七总皂苷可降低其α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表达和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的分泌，从而有效抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞向间充质细胞的转分化，起到延缓肾间质纤维化的作用。周康等［11］考察了绞股蓝总皂苷对晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）诱导的人MCs细胞增殖的影响，发现绞股蓝总皂苷干预后MCs细胞内转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和纤维连接蛋白（fibronectin，FN）mRNA表达水平下调，MCs异常增殖及其ECM积聚情况改善，从而延缓肾小球硬化进展。

3　黄酮类

黄酮是指以2-苯基色原酮为基本结构母核的一系列化合物，是高等植物经过长期自然选择而产生的重要的次级代谢产物。唐丽琴及其研究团队［12］发现葛根素对高脂联合低剂量STZ诱导的DN大鼠肾脏具有保护作用，可下调肾组织纤维连接蛋白FN与Ⅳ型胶原蛋白（collagen Ⅳ，Col-Ⅳ）的表达，改善DN大鼠肾功能及肾脏组织形态。许红等［13］研究发现葛根素注射液能有效保护T2DM模型KKAy小鼠肾损伤，其血清生化指标如血糖、Scr和BUN水平等均改善，其肾脏组织病理损害如系膜基质增多及肾小管上皮细胞胞浆空泡等也减轻。毕榕等［14］在临床研究中进一步考察了葛根素注射液的作用，发现早期DN患者在给予葛根素注射液治疗后其血清肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）水平降低，提示葛根素还能对DN血管内皮损伤发挥一定的保护作用。邓丽萍等［15］在电镜下观察大鼠肾组织肾小管超微结构，发现灯盏花素能有效减轻DN大鼠肾小管上皮细胞病变程度，其细胞形态、水肿程度及胶原纤维增生情况均得到改善，可见灯盏花素能有效保护DN肾小管损伤。焦彦辉［16］观察了灯盏花素注射液对80例DN患者的临床疗效，发现在糖尿病基础治疗方案上加用灯盏花素治疗的患者Scr、BUN、血浆白蛋白及24 h尿蛋白等指标改善均优于对照组。

4　生物碱类

生物碱是广泛存在于自然界中的一类含氮碱性有机化合物，是中药及天然药用植物的重要有效成分之一。杨洋等［17］采用高糖高脂联合低剂量STZ诱导DN大鼠模型，研究发现小檗碱可有效降低DN大鼠空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白水平，并升高高密度脂蛋白水平，还可改善其肾脏形态学异常，下调肾脏炎性因子白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）和TGF-β1的表达。丁海华等［18］在此基础上研究发现，小檗碱还能上调DN大鼠足细胞相关蛋白nephrin、podocin及α3β1整合素蛋白的表达水平，缓解其足细胞损伤及蛋白尿的产生。谭明珠等［19］发现川芎嗪能抑制DN大鼠肾脏组织醛糖还原酶活性，并能通过调控凋亡相关基因Bcl-2和Bax的表达而抑制细胞凋亡，保护其肾脏结构和功能。邹军锋［20］通过对128例DN患者进行观察，发现加用川芎嗪注射液的患者其尿N-乙酞-β-D氨基葡萄糖苷酶（n-acetylβ-glucosaminidase，NAG）、视黄醇结合蛋白（retinol conjugated protein，RBP）、α1微 球 蛋 白（α1-microglobulin，α1-MG）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、Col-Ⅳ水平和血清透明质酸（serum hyaluronic acid，HA）、层黏蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（procollagen Ⅲ，PCⅢ）、Ⅲ型胶原（collagen Ⅲ，Col-Ⅲ）、BUN水平与对照组相比均降低，可见川芎嗪注射液能有效促进DN患者肾小管功能和肾间质纤维化的改善。

5　其他活性成分

除了上述四大类成分之外，近年来还有许多具有DN防治作用的中药活性成分得到了广泛研究，如萜类、多酚类、醌类、内酯类和不饱和脂肪酸等。白藜芦醇是一种在多种药用植物中广泛存在的非黄酮类多酚化合物，游娜等［21］研究发现白藜芦醇能降低高糖培养的大鼠肾小管上皮细胞内Nox4和葡萄糖调节蛋白78 （glucose- regulated proteins 78，GRP78）的表达，抑制其氧化应激和内质网应激水平，减少增殖和凋亡。白藜芦醇作为一种有效的抗氧化剂，对DN大鼠肾脏氧化应激水平及其近球小管Na+，K+-ATP酶活性也具有调节作用，能保护其肾功能免受高糖损害［22］。雷公藤甲素又称雷公藤内酯，属于环氧二萜内酯化合物，是雷公藤多苷的有效组分之一。朱加进等［23］发现雷公藤甲素能有效降低DN大鼠24 h尿白蛋白量，对肾小球足细胞损伤有直接保护和修复作用；进一步研究发现雷公藤甲素还能抑制DN大鼠肾组织调节活化正常T细胞表达与分泌因子（regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES）蛋白的过表达，改善肾小球硬化［24］。

6　小结和展望

DN是当今威胁人类生命健康的重大疾病之一，其发病机制错综复杂，影响因素繁多。相较于西药作用于单一靶点疗效有限的情况，中药治疗更具优势，其来源丰富、价廉易得，成分多样，能多靶点、多途径发挥作用。具有防治DN功效的中药活性成分是DN新药研发的重点关注对象，相关研究也已取得较大进展，但目前仍存在一些局限和不足之处，如提取分离技术差异导致的疗效稳定性问题，以及现有研究多局限于实验室阶段，临床研究较少，且多为小样本、短期研究等。因此，为了更好地造福广大DN患者，今后还需进一步加强相关中药活性成分及其制剂的药理毒理学研究，并开展多中心、大样本的高质量临床研究，筛选出更多新的活性物质和药物剂型，在中医药理论的指导下，更加合理、安全、有效地应用于临床。

参考文献

［1］Schernthaner G，Schernthaner GH. Diabetic nephropathy: new approaches for improving glycemic control and reducing risk［J］. J Nephrol，2013，26（6）: 975-985.

［2］Fineberg D，Jandeleit-Dahm KA，Cooper ME. Diabetic nephropathy: diagnosis and treatment［J］. Nat Rev Endocrinol，2013，9（12）: 713-723.

［3］Sun YM，Su Y，Li J，et al. Recent advances in understanding the biochemical andmolecular echanism of diabetic nephropathy［J］. Biochem Biophys Res Commun，2013，433（4）: 359-361.

［4］魏玉娇，金智生，朱真灵，等. 红芪多糖对糖尿病肾病db/db小鼠肾脏保护作用及其对肾组织PKCα与VEGF表达的影响［J］.北京中医药大学学报，2014，37（2）: 116-120.

［5］李菁菁，罗琼，闫俊，等. 枸杞多糖对糖尿病肾病兔肾功能及MCP-1、ICAM-1mRNA表达的影响［J］. 营养学报，2015（1）: 32-36，40.

［6］康伟，徐燕颖. 地黄多糖对糖尿病肾病大鼠模型的治疗作用及对RAGE/NF-κB信号通路的影响［J］. 天津中医药，2015，32（6）: 364-367.

［7］谭春琼. 山药多糖对大鼠糖尿病肾病的治疗作用［J］. 中国应用生理学杂志，2014，30（5）: 437-438.

［8］黄凌，谢少芳，张丽. 山药多糖对糖尿病肾病大鼠肾功能及肾MCP-1表达的影响［J］. 中国热带医学，2013，13（12）: 1456-1459.

［9］Sun L，Li WP，Li WZ，et al. Astragaloside IV prevents damage to human mesangial cells through the inhibition of the NADPH oxidase/ ROS/ Akt/ NF-kB pathway under high glucose conditions［J］. Int J Mol Med，2014，34（1）: 167-176.

［10］林琳，朱伟平，郑晶，等. 三七总皂苷对高糖诱导的肾小管上皮细胞转分化的研究［J］. 时珍国医国药，2013，24（8）: 2053-2054.

［11］周康，唐灵，肖福英，等. 绞股蓝皂苷对AGEs诱导人肾小球系膜细胞增殖及其TGF-β1、FN mRNA表达的影响［J］. 山东医药，2014，54（47）: 9-12.

［12］唐丽琴，杨峰，王凤玲，等. 葛根素对高脂联合STZ诱导糖尿病肾病大鼠肾组织纤维连接蛋白与Ⅳ型胶原蛋白表达的影响［J］.中国新药杂志，2013（11）: 1320-1324.

［13］许红，尤海燕，李姝玉，等. 葛根素注射液对2型糖尿病动物模型KKAy小鼠肾损伤病理改变的影响［J］. 北京中医药大学学报，2014，37（3）: 180-183.

［14］毕榕，张泉，曾升平. 葛根素对早期糖尿病肾病TNF-α影响的研究［J］. 北方药学，2014（3）: 89.

［15］邓丽萍，武红梅，龙爱梅. 灯盏花素对糖尿病肾病大鼠肾组织肾小管超微结构的影响［J］. 中国热带医学，2015，15（7）: 789-791. ［16］焦彦辉. 灯盏花素注射液用于糖尿病肾病80例临床疗效观察［J］.甘肃医药，2015（1）: 33-35.

［17］杨洋，唐丽琴，倪伟建，等. 小檗碱对糖尿病肾病大鼠病程中肾脏转化生长因子-β1与白细胞介素-18表达的影响［J］. 中国药学杂志，2014，49（17）: 1513-1518.

［18］丁海华，邱原野，王盈盈，等. 小檗碱对糖尿病肾病大鼠nephrin、podocin和α3β1整合素表达的影响［J］. 中国药理学通报，2015（10）: 1414-1420.

［19］谭明珠，刘长山，苏绍娟，等. 川芎嗪对链脲佐菌素诱导糖尿病肾病的治疗意义［J］. 中国药业，2014，23（21）: 7-9.

［20］邹军锋. 川芎嗪注射液对糖尿病肾病患者肾小管功能及肾间质纤维化状态的影响［J］. 海南医学院学报，2014，20（9）: 1211-1213，1216.

［21］游娜，王雅云，董成龙，等. 白藜芦醇对高糖状态下大鼠肾小管上皮细胞增殖、凋亡的影响及机制［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2015（4）: 485-489.

［22］周文宾，姚君，王建尧，等. 白藜芦醇苷对糖尿病大鼠肾脏氧化应激水平及Na+，K+-ATPase活性的影响［J］. 中国药理学通报，2013（11）: 1625-1626.

［23］朱加进，王保法，洪郁芝，等. 雷公藤甲素对糖尿病大鼠尿白蛋白的影响［J］. 浙江中医药大学学报，2013，37（5）: 583-586.

［24］朱加进，王保法，洪郁芝，等. 雷公藤甲素对糖尿病大鼠肾组织RANTES的影响［J］. 中国中西医结合杂志，2014，34（10）: 1231-1237.

【中图分类号】R28

【文献标识码】A

【文章编号】1674-9316（2015）22-0155-03

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.22.118

作者单位：1 230031 合肥，安徽中医药大学第一附属医院，国家中医药管理局中药制剂三级实验室2 230601 合肥医工医药有限公司

通讯作者：左冬，E-mail：zodo_521@163.com

基金项目：安徽中医药大学青年科学研究基金项目（No 2015fy007）

Progress in Active Constituents of Traditional Chinese Medicine for Treating Diabetic Nephropathy

SUN Li1ZUO Dong2HAN Yanquan11 The First Hospital Affiliated to Anhui University of TCM，Grade Three Laboratory of Traditional Chinese Medicine Preparation in State Administration of TCM，Hefei 230031，China，2 Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co. Ltd.，Hefei 230601，China

【Abstract】