褪黑素对妊娠相关节律影响的研究进展

陈文俊，盛文洁综述，谈 勇审校

0 引 言

节律，顾名思义指的是节奏和规律。生命所赖以生存的自然界，是不断运动变化的，机体为了适应外界环境，在长期的进化过程中，演变了与外界同步的节律性变化。光线为重要的授时因子，通过调控褪黑素的分泌，调节机体的节律［1］。松果体分泌的褪黑素起到时间信使的作用，是连接外界和机体的桥梁，使得人体血压［2］、脉搏、心率、体温等，均呈现节律性变化。在褪黑素作用下，生殖系统也同样呈现节律变化。从严格意义上讲，人类不是季节性繁殖，并且受到社会等人为因素的影响，但是某些地理位置的流行病学资料显示，人类受孕和出生率受到光照周期的影响，呈现季节性变化［3］。近年来，关于褪黑素对生殖系统的研究较多，如性早熟、经前期综合征、自然流产、围绝经期综合征等。但褪黑素的节律调节作用对妊娠相关节律的影响报道并不多见。文中首先简述褪黑素的特性，然后从女性受孕、妊娠期过程及分娩启动等3 个方面阐述褪黑素节律调节作用对于生殖的重要影响。

1 褪黑素的概述

褪黑素是由松果体分泌的一种吲哚类杂环化合物，分泌受到光线的抑制，呈现昼低夜高的近日节律振荡，作为重要的时间信使，对于生殖节律的调节具有重要的意义。作为一种吲哚类杂环化合物，化学名5-甲氧基-N-乙酰色胺，主要由松果体细胞分泌，合成过程为:松果体细胞从血液中摄取色氨酸，在色氨酸羟化酶作用下形成5-羟色氨酸，经过氨基酸脱酸酶的作用，转化为5-羟色胺，再经乙酰化酶转化为N-乙酰-5-羟色胺，然后经甲基转移酶作用，最终形成褪黑素。

1.1 合成特点 虽然视网膜、消化道、卵巢［4］等亦可分泌褪黑素，但松果体是褪黑素分泌的主要器官。首先光感信息被视网膜光感细胞接收，随即发生化学变化，光能转化为电脉冲信号，由神经节后视网膜神经纤维传导，通过视网膜下丘脑束到达视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)，从SCN 传递至中脑被盖，经被盖脊髓束抵达脊髓侧柱，通过神经节前纤维，终止于双侧的颈上神经节(superior cervical ganglion，SCG)，再由此发出去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)能节后纤维，到达松果体。当光信号到达SCG，交感神经节后纤维抑制NE 的释放，而黑暗条件下，光信号的抑制作用减弱，NE 释放增加，作用于松果体上的β-肾上腺素受体，激活腺苷酸环化酶，促使环磷酸腺苷成增加，激活了褪黑素合成过程中关键的限速酶(乙酰化酶)，从而褪黑素分泌增加。因此，褪黑素分泌呈现昼低夜高的近日节律变化，是机体生理机能呈现近日节律变化的基础［5］。

1.2 褪黑素受体 褪黑素受体包括膜受体和核受体。膜受体属于G 蛋白耦联受体超家族，包括褪黑素受体1 和褪黑素受体2，在全身各系统均广泛存在，如生殖系统中的下丘脑神经元细胞［6］、垂体前叶［7］、卵巢［8］、子宫肌层［9］、胎盘［10］。褪黑素的大部分生物学作用是通过膜受体介导的，另一部分通过核受体介导，即维甲酸Z 受体/维甲酸相关孤核受体(RZR/ROR)超家族的孤儿核受体。褪黑素受体的广泛分布是发挥其广泛生物学效应的基础。此外，褪黑素的某些生物学效应是非受体依赖性的，如抗氧化防止氧化应激损伤［11］。

1.3 生物学效应 褪黑素多靶点、多系统地作用于生殖系统、中枢神经系统、内分泌系统、心血管系统、免疫系统等，调节生殖、睡眠-觉醒周期、神经内分泌等，发挥多种生物学效应［12］，包括节律调节、抗氧化［13］、免疫调节、抗肿瘤等。对于生殖系统影响的认识，最早是基于1898 年Hueber 观察到1 例松果体肿瘤的男孩发生性早熟。随着研究不断深入，逐步认识到褪黑素调节动物和人类青春期启动、调控促性腺激素和性激素的合成和分泌等［4］。另外，其对妊娠具有保护作用，对胚胎发育至关重要［14］。轮班或者昼夜节律紊乱的孕妇，褪黑素分泌异常，会导致早产、胎儿宫内生长受限、先兆子痫等并发症的风险增加［15］。

2 褪黑素对妊娠相关节律的影响

生存和繁衍是关系到种族延续的大事，为了在最佳的时机繁衍，保证子代出生在最有利的自然条件下，万物进化了与妊娠相关的节律，也符合达尔文进化论，而妊娠相关节律现象产生的本质，在于受到光线调节的褪黑素的节律性变化。成功的繁衍，包括成功受孕、妊娠期维持及分娩启动，3 个环节缺一不可。褪黑素的节律调节作用，在如此3 个环节均发挥了重要的作用，现分别阐释褪黑素对妊娠相关节律影响。

2.1 受孕节律 季节更替导致光照周期的季节性变化，导致褪黑素分泌的变化，下丘脑-垂体-性腺轴接受褪黑素的时间信息并整合机体内部生理状态后调控生殖激素的释放，确保在一年中最适宜的时机繁殖。在受光照周期控制的季节性繁殖动物体现较为明显，如绵羊［16］、麋鹿［17］。在动物实验和人类实验中均发现，精子质量也具有季节性变化［18-19］。人类的繁殖受到社会等人为因素的干扰，季节性节律现象并不显著，但是有报道在高纬度地区，日照时间短，会导致人类受孕率下降［20］。

对于轮班工作的女性和跨时区飞行的女乘务人员，昼夜节律紊乱，更易罹患月经失调类疾病及不孕［21-22］。由于受到环境、社会等因素干扰，人类受孕的节律性研究不切实可行，现代辅助生殖技术的应用，为研究人类受孕的四季节律提供了新的途径。

在一项回顾性的观察队列研究中，共纳入了305 例首次行体外受精胚胎移植的患者，结果发现最高的受精率和优胚率均出现在春季，最低是在秋季。推测是由于光/暗循环周期的变化，导致了褪黑素分泌的变化，而非温度、湿度或者其他环境因素［23］。Braga 等［24］的研究也得出了相似的结果，共纳入1932 例行卵细胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)的患者，每获卵子对应雌激素水平，以及受精率，均以春季最高，推测是由于春季光照时间的逐渐延长，影响了松果体褪黑素-下丘脑-促性腺激素的功能，使得配子质量提高、受精率提高。在另一个为期4 年的回顾性分析研究中，纳入了2709 个体外受精(in vitro fertilization，IVF)/ICSI 周期，分为长光照组(4 月-9 月，n=1642)和短光照组(10 月-3 月，n=1067)［25］。研究发现，长光照周期卵巢对促排卵药物的反应更佳，种植率和临床妊娠率也明显升高，这项研究表明，在长光照的季节，IVF/ICSI 更容易获得理想的妊娠结局，尽管具体机制不明，但是推测与褪黑素多靶点、多途径的生物学效应有关。然而也有学者持不同观点，Tomic'等［26］的前瞻性队列研究中，纳入了2140例首次IVF 周期的患者，四季的获卵数、受精率、胚胎质量和妊娠率方面，均未见统计学差异。

总之，光暗循环周期的季节性变化会影响到褪黑素合成和分泌，对性腺轴产生影响，从而影响受孕过程。一般认为人类生殖存在季节节律，但是也有学者持不同的意见，具体机制尚不清楚，需要进一步的研究。

2.2 妊娠期母胎的节律 宫内胎儿SCN 发育尚不完善，不具备自主节律调节功能。褪黑素是沟通母胎之间节律的纽带。外界环境昼夜长短的时间信号，通过母体褪黑素的节律性变化，传递给胎儿，实现母胎时间节律一致性。褪黑素作为脂溶性吲哚类小分子，可以自由通过胎盘，孕期胎儿血液循环中褪黑素的昼夜节律，同母体一致，均呈现昼低夜高的变化，胎儿由此表现出行为学、心率和睡眠的近日节律，以使其出生后能够具备正常的适应外界环境的能力［27］。在孕晚期可以检测到胎儿的睡眠-觉醒周期，快速动眼睡眠对于胎儿的神经系统发育至关重要［28］，如果褪黑素分泌异常，近日节律紊乱，可导致新生儿神经行为障碍［4］。此外，有研究表明，轮班工作会对胎儿宫内发育产生不利影响，导致低体重儿风险升高［29-30］。故有学者建议，在孕期应该避免轮班工作或者夜晚过多暴露在光线之下，尤其是孕晚期［31］。

褪黑素还可调节生物钟基因的表达。一项动物实验中，孕期的卷尾猴暴露在持续光照环境下，造成褪黑素分泌异常，丧失正常的昼夜节律波动，以致胎儿的SCN 生物钟基因Bmal1 和Per2 的表达均丧失了正常的昼夜节律。母体褪黑素的抑制或者补充，不仅对生物钟基因表达有影响，而且也会影响褪黑素受体基因的表达，提示褪黑素可通过调节胎儿褪黑素受体调节胎儿生物钟基因［32］。

除节律调节外，褪黑素对于妊娠的维持具有重要的作用。孕早期和中期，可促进孕酮合成，具有黄体支持作用，孕晚期抑制催产素的过早产生，以防早产［33］。此外，褪黑素作为强大的抗氧化剂，堪称氧自由基的清道夫，抗氧自由基的能力，远强于谷胱甘肽、甘露醇和维生素E。动物实验报道，褪黑素的抗氧化作用，可治疗细菌脂多糖所致小鼠早产模型，具有妊娠保护作用［34］。

2.3 分娩节律 分娩触发机制复杂，分娩动因学说众多，但均难以完满阐述，目前认为是多因素综合作用的结果，包括炎症反应学说，内分泌控制理论，机械性理论，神经介质理论等［35］。人类的分娩在一天中的任何时间均可发生，但更常发生在深夜和清晨，存在昼夜节律［36］，这也是长久进化的一种适应，可避开天敌的威胁。尽管由于现代药物干预、人工助产等分娩方式的改变，分娩的节律性已经不再凸显，但褪黑素的剖析，有利于对分娩启动机制的研究。

褪黑素对于分娩具有重要的作用。很多文献报道光暗周期会对分娩有影响。妊娠期夜间褪黑素水平逐渐升高，在孕24 周尤其是32 周后，增长更显著，而在产后2 d，随即下降至未孕时水平，双胎妊娠的孕妇血清褪黑素水平明显高于单胎［37］，褪黑素在孕晚期的高浓度水平，可保证在接近预产期的时候，发挥协同催产素诱发分娩的作用［38］。子宫肌层可检测到褪黑素受体1 和褪黑素受体2 表达［9］。也有研究报道，褪黑素可激活子宫肌层细胞的细胞内信号通路，包括激活磷脂酶C、蛋白激酶C 和肌球蛋白轻链激酶，基于此可推测褪黑素能协同催产素加强宫缩［36］。而褪黑素在夜晚分泌处于高峰值，或许可解释深夜是人类分娩节律的高峰期。关于褪黑素/催产素协同作用，进一步的研究表明，褪黑素可加强细胞的缝隙连接，还可促进结合素43(细胞缝隙连接蛋白的一种，存在于很多种细胞，包括子宫肌层细胞)的mRNA 和蛋白的表达。褪黑素促使宫缩的协调性，提高宫缩强度。

在一项离体实验中发现，褪黑素可诱发子宫肌层细胞电生理活动，呈剂量依赖性，具有宫缩的效应，但褪黑素对于催产素作用后的子宫肌层细胞的电生理活动，呈现抑制效应［39］。在不同条件下，褪黑素为何具有双重的生物学效应，目前尚不清楚。或许可从受体水平解释:妊娠期褪黑素受体持续低表达，随孕周增长的褪黑素发挥非受体依赖的妊娠抗氧化应激保护作用，故不会影响宫缩，临近分娩时，褪黑素受体1 和褪黑素受体2 在子宫肌层细胞上表达量高于静止期的子宫［38］，协同催产素发动分娩。

褪黑素在分娩时可促进子宫肌层协调性的收缩，与催产素具有协同作用，所以临产时可适当添加褪黑素，缩短产程。另外还有研究发现，褪黑素具有镇痛的效果，为临近分娩添加褪黑素提供了理论依据［40］。

3 结 语

人的生存与繁衍，离不自然界，只有与自然界环境气候变化同步，才能更好的利于种族延续，符合达尔文“物竞天择，适者生存”的进化论。与传统医学“天人相应”理论不谋而合。早在两千多年前《素问·宝命全形论》中记载:人以天地之气生，四时之法成。”强调了人类与自然界是不可分割的整体，人体的生命活动与自然界变化息息相关。褪黑素是连接自然界与人体的桥梁，是天人整体观形成的物质基础。褪黑素的节律调节作用，使得人体生殖系统形成了特有的节律现象。

本文从褪黑素角度出发，阐释了节律的普遍性和重要性，然后从3 个方面叙述了褪黑素对妊娠相关节律的影响:受孕节律、妊娠期相关节律以及分娩节律。由于褪黑素具有多靶点、多效应的生物学特点，对于生殖系统的影响广泛，甚至具有双重效应，如青春期和围绝经期分别具有性腺抑制和促进作用;妊娠期对于宫缩具有抑制和促进双重效应。具体机制尚需要进一步的研究。

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