妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜的病例分析

夏建妹 王志华

杭州市第一人民医院妇产科，浙江杭州310006

妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜的病例分析

夏建妹 王志华

杭州市第一人民医院妇产科，浙江杭州310006

目的通过3例血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）患者和1例妊娠合并弥散性血管内凝血（DIC）伴有TTP患者的病例进行临床资料分析，探讨TTP的诊断和治疗。方法对4例患者的临床症状、治疗经过、实验室检查等病历资料进行回顾性分析。结果4例患者均出现溶血性贫血、血小板减少、神经系统异常、发热、肾脏损害的TTP“五联症”。3例早期确诊TTP，经行血浆置换、血液透析及支持对症治疗，母亲救治成功；其中2例死胎，1例足月剖宫产分娩活婴。另1例12周胎死宫内患者具有TTP患者的临床症状，继发凝血功能障碍，多器官功能衰竭，考虑感染性DIC，病情危重，自动放弃抢救，母婴均死亡。实验室检查：4例患者Hb54．0～56.0 g/L，Plt（12～16）×109/L，3例TTP患者外周血片中均见破碎红细胞；其中1例一次血浆置换后查ADAMTS-13活性及抗体均阴性。结论妊娠合并TTP的母婴死亡率高，诊断困难，产科医生必须对此病提高警惕，早期诊断、早期治疗，血浆置换，能提高母婴的生存率。

血栓性血小板减少性紫癜；妊娠；弥散性血管内凝血；妊娠合并症

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）在临床上较少见，它是一种血栓性微血管病变，神经精神症状、血小板明显降低、发热和肾脏受累、微血管病性溶血性贫血等[1]。其主要发病机制涉及血管性血友病因子（vWF）裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性的缺乏、血管内皮细胞vWF异常的释放、血小板的异常活化等方面[2，3]。常在感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病或妊娠等诱发因素作用下发病。发病机制复杂，预后不佳[4]。

妊娠合并TTP罕见[5]。发生在孕晚期和分娩期时临床上常误诊为重度子痫前期、HELLP综合征，早孕期需要与弥散性血管内凝血（DIC）相鉴别。起病急骤，死亡率高，严重威胁母婴生命安全，近年报道，早期诊断、及早给予血浆置换，能明显提高疗效，改善患者预后[6]。本文对本院3例TTP患者和1例感染性DIC具有TTP临床特征的患者的临床症状进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年5月～2013年12月经临床和实验室检查诊断的TTP患者4例，确诊3例，疑诊1例。年龄17~ 21岁，初产妇3例，经产妇1例。4例患者发病孕周12～37+周，其中2例孕为29周和32周。孕妇既往体健，均未定期产前检查。4例患者中1例孕周较小，孕12周昏迷后入院，因胎死宫内行钳刮术后，出现DIC，多脏器衰竭后患者家属自动放弃治疗，出院后死亡；1例患者外院疑诊重度子痫前期合并HELLP综合征和胎儿宫内窘迫，行剖宫产手术，术后7 d病情加重转入我院及时诊断TTP、血浆置换治疗，母儿均存活；1例32周发病后胎死宫内，经血浆置换等治疗后，母亲一般状况改善后阴道分娩一死胎，母亲存活；还有1例患者因29周昏迷、宫内胎死，既往有“特发性血小板减少性紫癜（ITP）”病史，经输血小板、剖宫产分娩一死胎后病情未缓解，拟诊TTP，经血浆置换，丙种球蛋白及激素治疗后留有脑梗后遗症经康复科治疗痊愈出院。

1.2 临床特征

4例患者3例因早期诊断TTP后经血浆置换等治疗母亲康复出院，但病例1患者临床上有血管内溶血、血小板减少以及昏迷、意识神经系统症状、肾脏损害、发热等症状，伴有凝血功能障碍，PT、APTT延长，凝血酶原复合物减少，3P试验阳性以及入院时有上呼吸道感染症状、发热、双肺呼吸音粗，中性粒细胞93.8%，故考虑感染性DIC，未经血浆置换治疗，因多器官功能衰竭而死亡。病例3患者因孕周较大，足月，产前因表现为蛋白尿，血小板减少，肝损害，血管内溶血诊断为重度子痫前期，HELLP综合症，胎窘，在输血、血小板情况下剖宫产分娩活胎，但在分娩后1周以及激素治疗下病情未控制，血小板进一步下降，转入我院后当天出现发热、意识障碍、昏迷，故确诊为TTP，经血浆置换、丙球蛋白及激素治疗后痊愈出院，见表1～3。

1.3 治疗经过

表14 例患者的临床表现症状和体征

表24 例患者实验室检查结果

表34 例患者治疗及母婴结局

病例1患者入院后考虑脑炎可能，予以抗炎治疗，但脑脊液检查除脑压略微升高外，其他培养均未提示异常。入院后血小板进行性下降至第2天中午急剧下降至18×109/L,伴PT、APTT延长，纤维蛋白原下降及D-二聚体升高至2万以上，3P实验阳性，出现DIC，此时考虑感染及死胎继发DIC，予以继续加强抗感染，补充凝血酶原复合物以及输注血小板等改善凝血功能情况后于第2天晚上普贝生阴道内置药引产，此时心肝肾各脏器均表现功能障碍,患者昏迷状态，且颈部、双上肢以及右股静脉置管处出现多处瘀斑，为排除死胎因素于第3天输注血小板、红细胞，补充凝血因子以及丙球蛋白、甲强龙等治疗下行刮宫治疗，胚胎组织新鲜，且与孕周相符，清宫术中及术后20 h内共出血约430 mL，术后患者病情进一步加重，出现多器官功能衰竭，预后极差，患者放弃治疗，出院后4 h死亡。出院讨论：感染性DIC，TTP不能排除。其他3例均早期凝断TTP后及时行血浆置换治疗后成功救治：其中病例2在入院当天确诊TTP，第2天出现呼吸窘迫、肺水肿，气管插管后予以血浆置换每日1次共2 d，持续血滤，甲强龙、丙球蛋白等综合治疗后第3天血小板回升，后予以普贝生、催产素，人工破膜等死胎引产，在引产过程中再次出现肺水肿，暂停引产，第4天再次行血浆置换1次，产程进展后，予以头皮牵引死胎分娩3 d后，继续隔日血浆置换2次，共住院19 d痊愈出院。病例3因重度子痫，HELLP综合症外院剖宫产术后第7天病情未缓解且转入我院当天出现意识障碍，发热病情加重后疑诊TTP并于外周血中找到破碎红细胞后确诊TTP，立即予以每天1次，连续3次血浆置换，病情好转，住院14 d康复出院。病例4因发病后入院出现死胎，入院第2天在纠正输血及血小板基础上剖腹取胎后，病情加重，拟诊TTP，立即行血浆置换每天1次，连续5次，激素和丙球蛋白等综合治疗1周后病情好转，后因留有脑梗死后遗症神经康复科继续治疗，共住院36 d痊愈出院。

1.4 随访结果

病例1患者出院4 h内死亡，余3例因出院时间短，电话随访，无其他不适。

2 讨论

2.1 妊娠与TTP

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）为孕期罕见的内科合并症，妊娠可能诱发该疾病，且母婴结局较差。Rozdzinski等1992年统计1966～1992年70例妊娠合并TPP患者，其中母婴同时存活者仅14例（20%），显示出该病的凶险性极大。

TTP的发病机制不明确，目前认为是波及全身的毛细血管与终末小动脉出现由血小板组成的透明血栓，减少了血小板的消耗性，引起继发出血和微血管狭窄，影响红细胞的顺利通过，致使红细胞发生损坏、破碎，而引起微血管病性溶血性贫血。微血管的狭窄还会影响组织器官的血液供应，组织器官功能障碍与损害，如影响脑部血液供应，可出现神经精神症状，影响到肾脏，可引起肾脏损伤，甚至引起功能衰竭[7，8]。对胎盘血供的影响可能导致胎儿生长受限，胎儿缺氧、窘迫、胎死宫内。本文4例病例虽有1例新生儿存活，但因患者产前1个月即有消化道症状，尿常规异常，因未定期产检，入院后才发现血小板逐渐下降，故病程可能较长，因而产前出现胎窘现象，分娩后为足月小样儿。其余3例均在产前出现神经精神症状后胎死宫内，文献报道TTP出现昏迷，往往预后较差，因此推测胎死宫内原因与胎盘血管内血栓栓塞形成TTP的发病机制相关。

2.2 妊娠合并TTP的临床表现和诊断

妊娠并发TTP，常发生在妊娠24周之前或孕早期，也发生在近足月或产后1周。其典型临床表现为五联征：①严重的血小板减少、血片中可见巨大血小板；②微血管性溶血性贫血（外周血片中见等畸形红细胞）；中度、重度贫血，血红蛋白尿和（或）总胆红素升高，LDH超过600 U/L；约有1/2的病例出现黄疸。③神经系统异常：有一过性、反复性、多发性及多变性的特点；30%有头痛和（或）失语、痉挛、说话不清、眩晕、惊厥、视力障碍、感觉异常、精神错乱、知觉障碍、脑神经麻痹、定向障碍、谵妄、嗜睡、昏迷，45%有轻瘫，发病后，可于数小时内恢复。这些表现与脑循环障碍有关；④肾脏损害：蛋白尿、管型、尿中红细胞、无尿、肌酐与尿素氮升高；⑤发热：多为低、中度热。孕晚期或产后发病因溶血性贫血、血小板减少、肝肾功能损害等症状与子痫、HELLP综合征、重度子痫前期患者症状相似，在临床上常常造成误诊。陆华[9]报道1例TPP患者诊断为HELLP综合征患者，给予血小板、激素、硫酸镁等相关治疗后，病情未见好转，治疗后36 h死亡。因此强调指出疑似HELLP患者在治疗24 h后病情无明显缓解，应结合实验室结果考虑TTP，紧急行血浆置换，以减低母儿死亡率和病死率。资料显示绝大多数子痫前期、HELLP综合征，在产后7 d内自限性恢复正常，而TTP患者产后病情发展较快，血小板下降进行性加剧，神经系统症状恶化，LDH上升，血小板常不大于20×109/L，病程常持续2周以上。本组例4患者临床表现为肝酶升高，血小板减少，血管内溶血与HELLP综合征相似，但无血压明显升高的症状，且患者分娩后病情未得到控制，反而产后1周急剧恶化，出现昏迷、血小板进行性下降、重度贫血等，临床症状及实验室结果均支持TTP。为支持诊断应该在血浆置换前抽血测定vWF-cp活性，若出现阴性，还需进一步根据临床表现及疾病进展情况，决定是否紧急血浆置换，要抓住治疗时机，避免突然死亡。本文3例TTP病例均根据临床症状、实验室检查首诊TTP，及时血浆置换，病情得到控制而痊愈出院。病例4患者第1次血浆置换后抽血送外院血研所，报告显示血管性血友病因子裂解酶（vWF-cp）活性为阴性。

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）与弥散性血管内凝血（DIC）在病理上均属于血栓性微血管病性综合征，临床上主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少与多器官功能衰竭[10]。DIC是一个以全身性血管内凝血系统激活与消耗为特征，由多种病因引起，患者通常有注射部位渗血或广泛出血，实验室检查血小板计数减少，各种凝血因子与纤维蛋白原消耗性减少，凝血酶原时间（PT）延长，血浆纤维蛋白（原）降解产物（FDP）显著增加[11]。而TTP患者血浆中缺乏von Willebrand因子-裂解蛋白酶，不能使超大分子量的vWF裂解，后者可增加血小板的聚集与黏附能力，导致血小板血栓的形成[12]。虽然TTP在临床上也是急性发病，易致多器官功能衰竭，出现广泛的血栓、出血现象，诊断时容易误诊为DIC，但TTP无纤溶异常或凝血因子消耗，可作为重要的鉴别要点。因此病例1临床症状及实验室指标更支持DIC，且患者发病初期有发热、鼻塞症状，考虑感染性休克导致败血性DIC。一般而言，TTP与感染性DIC不会同时发生，但某些感染及药物因素、骨髓移植等也可造成继发性TTP。最近有报道2例感染/败血性DIC患者发生继发性TTP，临床表现极为迅速与凶险，预后极差，2例均为死亡病例[13]。因此本文对病例1与其他3例TTP病例进行讨论，主要是因为两者鉴别有时较困难，且两者病情凶险，死亡率高。

2.3 妊娠合并TTP的治疗

TTP起病急，病程进展迅猛，预后极差，因此应尽早给予治疗。以往虽有有效的治疗方法，但常容易误诊，TTP的死亡率约为90%，近年来血浆置换和血浆输注的应用明显提高了治疗疗效，使生存率提高至80%~90%，对妊娠期TTP的处理指南上与非妊娠患者一样采用血浆置换治疗,分娩只用于对血浆置换无效的孕妇。目前主要采取以下治疗手段。

2.3.1 血浆置换（PE）为当前本病的首选治疗方法。本疗法自20世纪60年代前后应用于临床。PE应在诊断后尽早安排，如果出现昏迷、肾功能障碍等现象应立即启用PE治疗。如24 h内患者不能得到血浆置换治疗，应先采取血浆输注（PI）治疗，同时准备进行血浆置换。具体治疗方案尚未统一，推荐方案为采用新鲜冷冻的血浆[30～40 mL/（kg·d）]进行血浆置换量，1次/d，直至血小板及血清乳酸脱氢酶水平恢复，血红蛋白稳定，然后逐渐减少置换量直至停止。本文3例患者均给予血浆置换，效果明显。

2.3.2 免疫抑制疗法免疫失调是TPP发生的重要因素，糖皮质激素可抑制免疫，降低血小板和红细胞胞的破坏程度，减低血管内皮损伤，抑制血小板表面相关抗体的生成。通常采取泼尼松或甲基强的松龙进行辅助治疗，常与血浆置换合用。

2.3.3 静脉内注射免疫球蛋白（IVIg）研究表明，TTP患者的血浆中含有聚凝因子，当TTP发作时血中的聚凝因子明显增加，而采用IVIg治疗后，这些因子明显降低或消失。

2.3.4 抗血小板药物血小板的聚集是TPP发生的主要原因，抗血小板药物如阿司匹林、低分子右旋糖酐、双嘧达莫、PGI等可作为辅助治疗药物，与PE联合用于治疗。本文3例患者采用了以上多种方法联合治疗，取得了较好的效果。

2.3.5 抗肿瘤药物研究抗肿瘤药物研究表明抗肿瘤药物联合血浆治疗TTP是有效的[14]，但对于妊娠合并TTP因药物对胎儿作用不确切，故不推荐使用。

2.4 终止妊娠时机和方式

经过上述治疗，孕妇与非妊娠人群的结果是相似的。TTP如不经治疗，对母婴的生命安全均有严重影响。尽早给予有效的治疗，也能使婴儿正常分娩。TTP通常发生于妊娠24周前，此时不宜分娩，终止妊娠也不能改变病程，因此，不提倡此时分娩和终止妊娠。虽然妊娠不会减弱对血浆置换的反应，但如果孕周较大，胎儿尚存活可以考虑终止妊娠，终止妊娠虽然不能改变病程，但新生儿可能存活，终止方式如胎儿存活有生存能力可以考虑剖宫产终止妊娠，因此妊娠合并TTP应根据孕周以及胎儿存活情况来决定是否分娩以及分娩方式[15，16]。本文有2例是剖宫产手术，其中1例胎儿存活，另一例为死胎。但病例2在血浆置换过程中经阴道分娩死胎，因此考虑如治疗前已胎死宫内，则可以在血浆置换改善条件后经阴道分娩，以免手术加重病情，危及母婴生命。

综上所述，妊娠合并TTP患者罕见，但疾病凶险，母婴死亡率高，因此临床及实验室检查疑诊TTP时要及时进行血浆置换治疗，以降低母婴死亡率，终止妊娠时机及方式要根据孕周、胎儿是否存活等情况综合考虑。

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The clinical analysis of thrombotic thrombocytopenic purpura in pregnancy

XIA JianmeiWANG Zhihua
Department of Obstetrics and Gynecology,Hangzhou First People's Hospital,Hangzhou310006,China

Objective To explore the diagnosis and treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura through 3 cases of TTP and one case of DIC complicated with TTP．Methods Four cases of TTP complicating prengnancy were retrospectively analyzed,medical records,clinical pictures and laboratory data were reviewed.Results Four patients showed abnormal hemolytic anemia,thrombocytopenia,nervous system,fever,kidney damage of TTP"pentalogy".3 cases of early setting TTP,with plasma exchange and hemodialysis and support symptomatic treatment,mother treatment success;Among them,2 cases of stillbirth,1 case of cesarean section delivery live baby to full term.Another 12 weeks of fetal intrauterine death in patients with clinical symptoms of patients with TTP,secondary coagulation dysfunction and multiple organ failure,and infectious DIC,in a critical condition,automatic gave up rescue,the mother and fetus were died.Laboratory examination:four patients Hb54.0-56.0 g/L,Plt（12-16）×109/L,3 patients with TTP peripheral blood showed broken red blood cells;among them 1 case after a plasma exchange check ADAMTS-13 activity and antibodies were negative.Conclusion Pregnancy with TTP maternal death rate is high,the diagnosis is difficult,the obstetrician must be alert to this disease,early diagnosis,early treatment,plasma exchange,can improve the survival rate of the mother and fetus.

Thrombotic thrombocytopenic purpura;Pregnancy;Disseminated intravascular coagulation;Pregnancy complications

R714

B

1673-9701（2015）24-0042-04

2015-05-21）

浙江省医药卫生计划项目（2012KYA150）