TACE与RFA联合治疗原发性肝癌患者近远期疗效观察

伊永富 逯纪亮 王波

1.山东省沂源县人民医院消化内科，山东沂源256100；2.山东省沂源县人民医院介入室，山东沂源256100

TACE与RFA联合治疗原发性肝癌患者近远期疗效观察

伊永富1逯纪亮1王波2

1.山东省沂源县人民医院消化内科，山东沂源256100；2.山东省沂源县人民医院介入室，山东沂源256100

目的探讨经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）与射频消融（RFA）联合治疗原发性肝癌患者近远期疗效。方法选取我院2009年1月～2012年1月期间消化内科收治的原发性肝癌患者97例，采用随机数字表法将患者分为两组，研究组49例，TACE与RFA联合治疗；对照组：48例，采用TACE治疗，比较两组患者近期疗效与远期疗效的差异。结果两组患者在性别、年龄、HbsAg、肝功能、肿瘤数量与肿瘤直径等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。研究组患者总缓解率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），研究组患者生存时间为（2.96± 0.52）年长于对照组（0.98±0.21）年，差异具有统计学意义（P<0.05），其中研究组患者1、2、3年生存率均明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），两组恶心呕吐、发热、骨髓抑制与肝功能损害等并发症情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论TACE与RFA联合治疗原发性肝癌患者近远期疗效显著，值得临床推广应用。

经导管肝动脉化疗栓塞；射频消融；原发性肝癌；近远期疗效

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤类型之一，死亡率较高，目前主要采用手术切除为主，综合治疗为辅的治疗方式。但对于大部分中晚期原发性肝癌患者不具有手术适应证[1]。因此，非手术治疗在原发性肝癌的治疗中具有重要的价值。近期研究显示，经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）与射频消融（radiofrequency ablation，RFA）均具有适应范围广、疼痛程度小与并发症发生率较低等优势[2]。本研究旨在探讨TACE与RFA联合治疗原发性肝癌患者近远期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2009年1月～2012年1月期间消化内科收治的原发性肝癌患者97例，纳入标准：经CT与生化检查确诊为原发性肝癌[3]，无手术指征或由于各种因素导致无法耐受手术；CT或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检测显示肿瘤数量<4个，最大肿瘤直径≤10 cm，处于非弥漫性肝癌；生命体征稳定，卡氏功能状态（karnofsky performance status，KPS）评分>70分，处于Child-Pugh肝功能A、B分级。排除标准：恶性肿瘤肝转移，肝外转移、黄疸、腹水、下腔静脉癌栓、门静脉癌栓与精神性疾病患者。采用随机数字表法将其分为研究组与对照组，研究组49例，其中男35例，女14例。年龄28～77岁，平均（52.14±7.46）岁。HbsAg阴性45例，HbsAg阴性4例。Child-Pugh肝功能A级32例，Child-Pugh肝功能B级17例。肿瘤数量=1个27例，>1个22例。肿瘤直径≤5 cm 19例，5～10 cm 30例。对照组48例，其中男35例，女13例。年龄27～78岁，平均年龄（51.98± 7.28）岁。HbsAg阴性43例，HbsAg阴性5例。Child-Pugh肝功能A级33例，Child-Pugh肝功能B级15例。肿瘤数量=1个26例，>1个22例。肿瘤直径≤5 cm 20例，5～10 cm 28例，两组患者在性别、年龄、HbsAg、肝功能、肿瘤数量与肿瘤直径等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究组采用TACE与RFA联合治疗，其中TACE间隔2周开始行RFA治疗；对照组采用TACE治疗。

1.2.1 TACE治疗DSA辅助下采用Seldinger法经皮股动脉穿刺，选择性插管插入腹腔干动脉与肠系膜上动脉后行动脉造影，明确肿瘤供血、大小与部位等情况，根据造影结果将导管经超选择性插管插入肿瘤供血动脉，并根据肿瘤大小与肝功能指标选择合适的碘化油与化疗药物剂量，对于病灶直径>5 cm，肝功能Child A级患者采用碘化油10 mL，经导管缓慢灌注吡喃阿霉素（深圳万乐药业有限公司，国药准字：H10930105）40 mg+丝裂霉素（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H33020854）8 mg，X线监视下经导管注入肿瘤供血动脉行栓塞治疗，病灶直径<5 cm或肝功能Child B级患者则对上述碘化油与化疗药物剂量进行酌情减量或减半后注入，采用明胶海绵颗粒栓塞供血动脉主干，栓塞后造影，进一步注入明胶海绵颗粒直至供血动脉完全栓塞。入院后实施3次TACE治疗，间隔4周。

1.2.2 RFA治疗复查CT后，评估肿瘤血供阻断情况与碘油沉积情况，采用射频消融治疗仪（美国泰科公司），cool-tip射频针，治疗期间通过超声辅助明确穿刺部位、进针深度与方向，局部麻醉后经皮穿刺至肿瘤中心，准确将射频电极插入肿瘤靶区域，根据病灶大小形态选取合适的消融功率、直径行多次叠加RFA治疗，每次10～15 min，2次，对于肿瘤直径<3 cm病灶组织采用单针单点治疗，尽量使整个消融治疗范围超过病变区边缘1 cm，对于肿瘤直径≥3 cm的病灶组织采用多次、多针、多点、多层面治疗。针对肿瘤不同部位消融直至彻底消灭肿瘤组织的目的，消融范围还包括肿瘤周围1 cm处的正常肝脏组织，根据病灶大小形态与数目制定RFA治疗方案，按照RFA治疗方案进行有效的RFA治疗。

1.3 评价指标

1.3.1 近期疗效参照世界卫生组织（world health organization，WHO）标准[4]评价实体瘤临床疗效，可以将其分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）与疾病进展（progressive disease，PD），总缓解率（overall remission rate，ORR）=完全缓解率+部分缓解率。

1.3.2 远期疗效采用门诊或电话随访方式，随访起始时间为第一次TACE治疗，随访终止时间为2015年1月或患者临床死亡。计算生存时间与1、2、3年生存率。

1.3.3 并发症情况比较两组患者恶心呕吐、发热、骨髓抑制与肝功能损害等并发症发生率的差异。

1.4 统计学处理

采用SPSS18.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

研究组总缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.77，P<0.05），见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者远期疗效比较

研究组患者生存时间[（2.96±0.52）年]长于对照组[（0.98±0.21）年]，差异有统计学意义（t=24.49，P<0.05），其中研究组1、2、3年生存率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者1、2、3年生存率比较[n（%）]

2.3 两组患者并发症比较

两组恶心呕吐、发热、骨髓抑制与肝功能损害等并发症情况比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组患者并发症情况比较[n（%）]

3 讨论

我国国内由于肝癌导致的死亡率约占世界的45%，尽管对中晚期原发性肝癌患者的治疗手段不断增加，但临床疗效尚未获得突破性进展，尚有待进一步改善[5]。积极采取综合治疗措施及反复多次的治疗有助于改善原发性肝癌的临床疗效与预后状况。目前，原发性肝癌的保守治疗手段包括海扶刀、氩核刀、无水乙醇注射、放射治疗、免疫治疗、化疗、TACE与RFA等治疗，其中TACE是治疗中晚期肝癌的首选治疗手段，通过TACE治疗期间采用碘油将肿瘤供血血管栓塞，从而阻断肿瘤供血状况，导致肿瘤细胞缺血坏死[6]。同时，经肝动脉注入吡喃阿霉素与丝裂霉素等化疗药物，从而发挥杀灭恶性肿瘤细胞的作用。化疗药物通过局部作用于肿瘤细胞，通过药物首过效应，降低全身用药剂量，降低恶心呕吐、发热、骨髓抑制与肝功能损害等化疗副作用发生风险[7]。TACE治疗期间通过栓塞肿瘤靶血管，减缓机体血液流动性，增加化疗药物抗肿瘤作用的持续时间。TACE治疗通过刺激机体免疫系统，增强免疫功能，发挥有效的抗肿瘤作用。但TACE治疗存在一定的局限性，肿瘤供血具有双重作用，容易出现栓塞不完全、栓塞血管再通与侧支循环形成等情况，严重影响TACE治疗原发性肝癌的临床疗效，肿瘤细胞缺血坏死比例较低，尤其对于病灶组织与正常组织的交界处，残留癌细胞增加恶性肿瘤复发的风险[8]。另有研究表明，TACE治疗后原发性肝癌组织血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达明显增加，促进肿瘤复发[9]。

RFA通过高频电磁波激发离子振荡，由于离子与离子间振荡，从而产生热量，导致病灶组织凝固坏死。原发性肝癌细胞耐热能力明显低于正常组织[10]。采用RFA将局部肿瘤病灶组织外周温度上升至39℃，严重影响肿瘤细胞分裂，而采用RFA将局部肿瘤病灶组织外周温度上升至41℃，则严重影响肿瘤细胞DNA损伤，从而杀死恶性肿瘤细胞[10]。因此，RFA已经广泛应用于肝脏恶性肿瘤的治疗中，被证实具有满意的临床疗效[11]。RFA具有延长原发性肝癌患者生存时间，促进恶性肿瘤细胞凝固坏死，导致肿瘤周围血管凝固并形成反应带，阻断肿瘤组织供血，预防恶性肿瘤转移与侵袭[12]。

本研究结果显示，TACE联合RFA治疗患者总缓解率明显高于单纯TACE治疗者，差异有统计学意义（P<0.05），提示TACE联合RFA治疗有助于显著改善原发性肝癌患者的近期疗效，采用TACE与RFA联合治疗用于中晚期原发性肝癌无手术指征或由于各种原因导致原发性肝癌无法实施手术患者的近期疗效显著，与相关文献结果相一致[13，14]。另一方面，TACE联合RFA治疗患者生存时间明显高于单纯TACE治疗者，差异有统计学意义（P<0.05），同时，TACE联合RFA治疗患者1、2、3年生存率均明显高于单纯TACE治疗者，差异有统计学意义（P<0.05），且两者恶心呕吐、发热、骨髓抑制与肝功能损害等并发症情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。因此，TACE联合RFA治疗原发性肝癌患者的近远期疗效显著优于单纯TACE治疗者，分析其原因可能与：①原发性肝癌抗肿瘤治疗期间，TACE与RFA发挥协同作用，两者均具有杀灭肿瘤细胞的作用。②通过RFA产生凝固坏死性肿瘤组织，后者可作为内源性致热源激活机体免疫功能，从而增强抗肿瘤作用[15]。③病灶组织RFA治疗后由于应激反应合成热休克蛋白，增强抗原呈递作用，从而增强抗肿瘤作用[16]。④灭活的病灶组织产生瘤苗作用，激活机体特异性抗肿瘤免疫效应[17]。因此，对于中晚期原发性肝癌无手术指征或由于各种原因导致原发性肝癌无法实施手术患者，采用TACE联合RFA治疗有助于改善近期疗效与远期疗效，并不增加并发症发生风险，可作为理想的治疗手段，在原发性肝癌的治疗中具有重要的临床意义。

综上所述，TACE与RFA联合治疗原发性肝癌患者近远期疗效显著，值得临床推广应用。

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The short and long term clinical effect of TACE combined with RFA for patients with primary liver cancer

YI Yongfu1LU Jiliang1WANG Bo2
1.Department of Gastroenterology，Yiyuan County People's Hospital in Shandong Province，Yiyuan256100，China；2.Department of Interventional，Yiyuan County People's Hospital in Shandong Province，Yiyuan256100，China

Objective To investigate the short and long term clinical effect of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with Radiofrequency ablation（RFC）for patients with primary liver cancer（PLC）.Methods A total of 97 cases of patients with PLC from January 2009 to January 2012 in department of Gastroenterology in our hospital were randomly divided into two groups，the observation group（49 cases）were used TACE combined with RFA therapy，while the control group（48 cases）were only given TACE treatment.The differences of short-term and long-term clinical observation were compared.Results There was no significant difference between the two groups in physical data such as sex，age，HbsAg，liver function，tumor number and tumor diameter（P>0.05）.The total remission rate in the observation group was significantly higher than that in the control group，the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）.Compared to the control group（0.98±0.21），the survival time of the observation group was（2.96±0.52）years，with statistically significant difference（P<0.05）.The 1，2，3 year survival rate of the observation group were significantly higher than those of the control group，and the difference was statistically significant（P< 0.05）.There was no significant difference in the complications between the two groups such as nausea，vomiting，fever，bone marrow suppression and liver function damage（P>0.05）.Conclusion TACE combined with RFA for patients with primary liver cancer has a remarkable curative effect，which is worthy of spreading to application.

Transcatheter hepatic arterial chemoembolization;Radiofrequency ablation;Primary liver cancer;Short and long term curative effect

R735.7

B

1673-9701（2015）24-0076-04

2015-07-09）