大剂量复方嗜酸乳杆菌治疗轻型肝性脑病的临床研究

杨齐华 胡爱荣 叶国良 王伯军 秦丽君

1.宁波大学医学院附属医院消化内科，浙江宁波315000；2.宁波市第二医院肝病科，浙江宁波315010

大剂量复方嗜酸乳杆菌治疗轻型肝性脑病的临床研究

杨齐华1胡爱荣2叶国良1王伯军1秦丽君1

1.宁波大学医学院附属医院消化内科，浙江宁波315000；2.宁波市第二医院肝病科，浙江宁波315010

目的观察大剂量复方嗜酸乳杆菌治疗轻型肝性脑病的临床疗效。方法选择2012年1月~2014年1月在宁波大学医学院附属医院住院患者60例。将其随机分为治疗组（30例）和对照组（30例），两组均予护肝及促进氨的代谢等对症处理，对照组同时服用常规剂量复方乳嗜酸杆菌片，2片/次，3次/d，连用2周。治疗组同时服用大剂量复方乳嗜酸杆菌片5片/次，3次/d，连用2周，观察两组患者临床症状改善情况、血氨变化，肝功能改善情况及数字连线试验，划线试验时间。结果①治疗组患者神志好转时间明显短于对照组（P<0.05）。治疗2周后治疗组显效18例，有效11例，总有效率为96.7%；对照组显效14例，有效13例，总有效率为90.0%，治疗组总有效率明显高于对照组（P<0.05）。②治疗后两组患者血浆胆红素、转氨酶、血氨均明显降低（P<0.05），数字连线试验，划线试验时间均明显缩短（P<0.05），治疗组血氨水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论肠道菌群失调在轻型肝性脑病的发病中起到重要的作用，大剂量肠道微生态治疗轻型肝性脑病患者的疗效确切，可以显著改善患者临床症状及肝功能，提高患者生存质量。

肝性脑病；微生态；复方嗜酸乳杆菌

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）又称肝性昏迷，为多因素综合作用的结果，是肝功能严重损害导致中枢神经功能紊乱的神经心理综合征，本病主要是以意识障碍为主的中枢神经功能紊乱，有急性与慢性脑病之分，前者多因急性肝功能衰竭后肝脏的解毒功能发生严重障碍所致；而后者多见于慢性肝衰竭和门体侧支循环形成或分流术后，来自肠道的有害物质，如氨、硫醇、胺、芳香族氨基酸等直接进入体循环至脑部而发病。肝性脑病的发生机制尚未完全阐明，目前提出的假说主要有：假性神经递质学说、γ-氨基丁酸（GABA）学说和氨毒性学说等。肝昏迷是肝性脑病的终末阶段，肝功能衰竭的最终临床表现就是肝昏迷。临床上治疗肝性脑病的最根本的办法是查找、根除或治疗诱因，减少和避免肝性脑病的出现和进展。诱因明确且容易消除者预后较好；肝功能较好，作过分流手术，由于进食高蛋白而引起的门体分流性脑病预后较好；有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，其预后也差；暴发性肝衰竭所致的肝性脑病预后最差。在临床上对于无明显肝性脑病的临床表现和生化异常，而用精细的智力测算和电生理检测发现有异常情况的称为亚临床肝性脑病（subclinical hepatic encephalopathy，SHE）[1]。HE为一连续过程，表现为轻型肝性脑病到肝昏迷等不同发展进程，其中肠道细菌过度生长，肠道微生态紊乱，导致氨、苯二氮卓类、硫醇等肠源性毒物的产生和吸收增多在发病机制中占有重要地位[2]。微生态治疗[3]可以改善肠道菌群失衡，增加有益菌的生长、酸化肠道，降低内毒素和血氨的作用，有效调节肠道微生态环境。微生态治疗作为一种新的治疗方法，逐渐被人们认识和利用，为探讨微生态治疗轻型肝性脑病的临床疗效，对我院收治的轻型肝性脑病患者进行了对照研究，观察大剂量复方嗜酸乳杆菌治疗轻型肝性脑病的临床疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2012年1月～2014年1月在我院治疗的肝硬化患者合并轻微肝性脑病患者60例为研究对象。所有患者均符合2000年西安全国传染病与寄生虫病学会会议制定的肝硬化诊断标准[4]及2009年肝性脑病诊断治疗专家共识标准[5]。人选标准[6]：①患者具有临床症状，体征，实验室检查，腹部影像学及胃镜等相关检查证实符合肝硬化诊断标准；②所有患者均经过数字连接试验，数字符号试验和脑电图等检查，其中一项或多项提示异常患者。排除标准：①有心理、精神及脑神经方面疾病；②近1个月内服用镇静剂或中枢神经系统抑制剂；③患酒精性肝硬化仍继续酗酒者；④近半个月内出现消化道出血者；⑤近半个月内使用利尿剂导致水电解质及酸碱平衡紊乱者；⑥体温在37.5%以上者；⑦伴随严重脏器功能疾病者；⑧有糖尿病并发症者；⑨诊疗不配合者。研究组30例，其中男17例，女13例，平均年龄（54.6±11.8）岁；对照组30例，其中男16例，女14例，平均年龄（53.2±12.4）岁。两组患者性别构成、平均年龄比较无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均予肝性脑病常规治疗，如护肝退黄，纠正电解质紊乱，促进氨的代谢及减少氨的生成，保持大便通畅等。对照组同时服用常规剂量复方乳嗜酸杆菌片，2片/次，3次/d，连用2周。治疗组同时服用大剂量复方乳嗜酸杆菌片（通化金马药业集团股份有限公司，国药准字H10940114，0.5 g×24片）5片/次，3次/d，连用2周。

1.3 评价方法

治疗2周后，观察所有患者的临床症状改善情况，检测患者的血氨及肝功能水平，并发症的发生，并再次对患者进行数字连接实验和划线试验。

1.3.1 数字连接实验方法[7]要求所有研究对象以最快的速度将试验纸上1~25按顺序连接起来，同时记录连接完成的时间，受试者在连接过程中出现连接错误，主试者应及时指出并从发生错误处继续连接。数字连接实验时间超过60 s为异常。

1.3.2 划线试验方法要求所有研究对象在模拟空格完成连线。给患者一支笔，让他在两个空格的线道中间划线，划线不允许碰壁，只能在中间划取这个线路，从开始一直到图像的终点，如果中间有碰壁的情况，则从头开始。划线实验时间超过60 s为异常。

1.4 疗效判定[8]

显效：与治疗前相比，肝性脑病分期改善达2级；有效：与治疗前比较，肝性脑病分期改善达1级；无效：肝性脑病分期与治疗前比较无变化；显效+有效为总的有效率。

1.5 统计学方法

采用SPSS12.0统计学软件进行处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后实验检查结果比较

两组患者治疗后各指标均有明显好转（P<0.05），治疗组的血氨水平明显低于对照组（P<0.05），其余指标两组比较无明显差异（P>0.05）。以上结果提示大剂量复方嗜酸乳杆菌片治疗肝性脑病可以更有效减少患者体内血氨的生成，降低血氨水平，促进病情恢复。见表1。

表1 两组治疗前后实验结果比较±s，n=30）

表1 两组治疗前后实验结果比较±s，n=30）

注：与对照组比较，ΔP<0.05

指标对照组治疗组t组间值P组间A L T（U / L）1 . 2 3 5 > 0 . 0 5 T B（μ m o l / L）治疗前治疗后t值P治疗前治疗后0 . 5 2 1 > 0 . 0 5 t值P血氨（μ m o l / L）治疗前治疗后1 8 . 3 2 6＜0 . 0 5 t值P数字连线试验（S）治疗前治疗后0 . 4 2 5 > 0 . 0 5 t值P划线试验（S）治疗前治疗后1 . 1 2 4 > 0 . 0 5 t值P 1 4 4 . 7 8 ± 1 2 . 5 1 1 4 0 . 5 7 ± 7 . 2 6 9 . 2 3 6 < 0 . 0 5 3 6 . 2 ± 5 . 1 2 7 . 1 ± 3 . 6 1 0 . 5 2 6 < 0 . 0 5 9 6 . 2 1 ± 6 . 5 9 5 9 . 7 8 ± 4 . 1 0 2 0 . 4 6 7 < 0 . 0 5 8 8 . 6 9 ± 1 5 . 2 7 4 9 . 6 8 ± 7 . 5 9 1 4 . 4 1 2 < 0 . 0 5 8 1 . 7 8 ± 3 . 5 6 5 8 . 5 7 ± 4 . 2 1 1 3 . 4 5 7 < 0 . 0 5 1 4 5 . 2 1 ± 7 . 4 6 1 3 8 . 0 0 ± 5 . 9 6 7 . 6 8 2 < 0 . 0 5 3 4 . 5 ± 4 . 2 3 1 . 2 ± 3 . 0 8 . 2 3 8 < 0 . 0 5 9 7 . 6 5 ± 8 . 5 6 5 8 . 6 7 ± 5 . 2 1Δ1 4 . 6 2 4 < 0 . 0 5 8 9 . 7 0 ± 1 4 . 3 1 5 0 . 6 0 ± 6 . 3 2 7 . 5 6 8 < 0 . 0 5 8 5 . 6 1 ± 4 . 3 2 5 7 . 8 6 ± 3 . 5 8 9 . 5 1 6 < 0 . 0 5

2.2 两组临床疗效比较

对照组治疗后显效14例，有效13例，无效3例，总有效率为90.0%；治疗组治疗后显效18例，有效11例，无效1例，总有效率96.7%，治疗组患者临床症状改善较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组临床症状改善情况比较[n（%）]

3 讨论

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）又称肝昏迷，或肝脑综合征，以内环境代谢紊乱和中枢神经系统功能失调为特点，以智力减退、意识不清、神经系统体征及肝脏损害为主要临床现。肝性脑病的发病机制迄今尚未完全清楚，一般认为产生肝性脑病的病理生理基础是肝功能衰竭和门静脉与腔静脉之间有手术形成的或自然导致的侧支分流。主要是来自肠道的大量毒性代谢物，未被肝脏清除和解毒，经侧支通过体循环经过血脑屏障而到达头部导致的脑功能紊乱。肝性脑病时身体内的代谢紊乱是很多方面的，肝性脑病的发生可能是很多种原因综合作用而导致的结果，但含氮物质．包括氮基酸、氨硫醇、蛋白质的代谢障碍，和一些抑制性神经递质的堆积可能起重要的作用。电解质代谢紊乱、水和糖以及缺氧影响脑的代谢，而加重脑部疾病的症状。脂肪的代谢异常，尤其是增多的短链脂肪酸也起重要作用。此外，在慢性的肝病患者中，其大脑敏感性增加也是重要因素。多数人认为是许多因素综合导致的结果，其中氨中毒学说仍为目前公认的致病机制，血氨很大程度上来源于肠道某些G-杆菌[9]。正常人体肠道的菌群按一定比例、数量分布在肠道不同部位和节段，结肠的细菌数量和种类最多，是乳果糖和菌群生存发挥作用的主要地方。健康人群的专性肠道厌氧菌在数值上大大超过兼性厌氧菌的革兰阴性菌1000倍，双歧杆菌和拟杆菌大致各占菌群总量的一半，大肠杆菌、肠球菌总计不超过1%。正常菌群在宿主营养、免疫和物质的代谢吸收等方面发挥重要作用，肝脏病变可破坏肠-肝轴平衡，改变肠道的菌群情况，导致肝脏的进一步受损和肝性脑病。文献报道，许多肝脏疾病患者均有不同程度的肠道菌群的失调．由于慢性肝病、肝硬化患者胃肠道的蠕动功能减弱和微绒毛受损，减弱了肠道的清除功能，增多了过路菌黏附和接触机会，进而导致细菌的过度繁殖；肝硬化患者的门脉高压相关性肠病，导致肠道黏膜的淤血、缺血、水肿和缺氧，致使肠道黏膜局部免疫力下降，而肠道黏膜的酸碱值下降，肠腔里的酸碱值升高，使细菌的生长受到抑制；此外，胆盐在肠腔内的缺乏，继发感染而长期使用广谱抗生素等因素均能使肠腔内微生态环境受破坏，引起菌群失调。HAN[10]指出肠道是人体细菌和内毒素池，肝病时菌群失调，G-细菌过度生长，细菌易位，血氨产生过多，导致肝性脑病发生，因此恢复肠道内微生态的平衡，对治疗肝性脑病有非常重要的意义。微生态疗法可以改善肠道菌群失调，促进有益菌的生长、酸化肠道，降低血氨和内毒素的作用，有效调节肠道微生态环境，促进病情的恢复[11]。

研究显示[12，13]，微生态制剂可以有效调节肝硬化患者的肠道菌群失调情况，补给有利于改善肠道黏膜屏障功能的细菌，并激发身体的免疫力、降低血氨和减少肠道里对人会有潜在伤害的病原体，抑制肠源性毒物的吸收和产生，有效调节大肠埃希菌与双歧杆菌的比例，不但可有效改善肠道菌群的失调情况、抑制尿素酶阳性细菌和腐败菌的活力、减低内毒素和血氨水平、减低肠道渗透性及其pH值、改善肠上皮的屏障保护功能及营养情况、提升肠道免疫和防御功能，并减少肝硬化时肝细胞的损害、减慢假小叶形成及细胞器变形程度，改善肝脏的功能和缓解患者症状[14，15]。

本研究中，常规剂量和大剂量复方嗜酸乳杆菌治疗轻型肝性脑病患者均能获得较好疗效，两组患者治疗后血浆胆红素、转氨酶、血氨水平均明显降低，数字连线试验，划线试验时间均明显缩短，组内比较有统计学差异。大剂量复方嗜酸乳杆菌治疗后患者的临床总有效率96.7%，明显高于对照组的90.00%，治疗组血氨水平明显低于对照组，以上结果表明微生态制剂可以有效治疗肝性脑病，微生态疗法安全有效，毒副反应少，后续效应强，患者依从性好，而大剂量的微生态制剂治疗肝性脑病患者疗效更明显，减少并发症发生，促进病情恢复，值得临床推广，而长期服用大量的益生菌制剂是否可以减少肝性脑病的发病率及改善肝脏的硬变程度还需要进一步的动物及临床试验论证。

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Clinica study of large dose compound eosinophil-lactobacillus in treatment of mild hepatic encephalophathy

YANG Qihua1HU Airong2YE Guoliang1WANG Bojun1QIN Lijun1
1.Department of Gastroenrology，the Affiliated Hospital of Ningbo Univerity，Ningbo315000，China；2.Department of Hepatopathy，Ningbo No.2 Hospital，Ningbo315010，China

Objective To observe clinical efficacy of large dose Compound Eosinophil-Lactobacillus in treatment of mild hepatic encephalophathy.Methods Hospitalization patients in the Affiliated Hospital of Ningbo Univerity during January 2012 and January 2014,according to random number table method，were divided into treatment group（n=30）and control group（n=30）．Both groups were given liver support,promote of the blood ammonia supersession and so on treatments，while patients in control group were given conventional tablets（2 tables per time，3 tables per day for 2 weeks）and patients in treatment group were given large dose tablets（5 tables per time，3 tables per day for 2 weeks）．The clinical main symptoms and signs，blood ammonia change，hepatic function，time of test of figure ligature and lineation were compared in the two groups.Results①Time of mild improve in treatment group was shorter than in control group.After two weeks-treatment，18 excellence，11 effection and 96.7%of the total effective rate in treatment group，14 excellence，13 effection and 90.0%of the total effective rate were in the control group.The total effective rate of treatment group was higher than in control group.②After 2 weeksof treatment，total bilirubin（TBil），alanine aminotransferase（ALT）and blood ammonia were descended（P<0.05），and time of test of figure ligature and lineation were shoter in both two groups（P<0.05）.The level of blood ammonia in treatment group was lower than that in control group（P<0.05），there was significant difference between two groups（P>0.05）.Conclusion The alteration of intestinal flora play an important rloe in the nosogenesis of mild hepatic encephalophathy，large dose microecologics in treatment of mild hepatic encephalophathy shows good curative effect，can improve clinical main symptoms，hepatic function，and quality of life

Hepatic encephalophathy;Microecologic;Compound eosinophil-lactobacillus

R747.9

B

1673-9701（2015）24-0101-04

2014-10-08）

吴阶平医学基金会肝病医学部2011-2012年度肝功能评价方法研究基金（LDWMF-PJ-2011A003）