激素和免疫调节剂在感染性疾病治疗中的应用

激素和免疫调节剂在感染性疾病治疗中的应用

Application of hormone and immune modulators in

the treatment of infectious disease

宋元林陈淑靖

973课题子题目(2015CB553404)；

教育部博士点课题(20130071110044)；

上海市科委重点项目(11411951102,12JC1402300)

作者单位： 200032 上海，复旦大学附属中山医院呼吸科上海市呼吸病研究所

宋元林，上海市教委特聘教授(东方学者), 博士生导师，复旦大学附属中山医院呼吸科副主任，上海市呼吸病研究所副所长，上海市呼吸病学会副主任委员，中华医学会呼吸病分会青年委员会副主任委员。Respirology杂志副主编，ClinicalRespiratoryJournal副主编。《中华肺部疾病杂志(电子版)》，《上海医学》，国际《呼吸病杂志》，ISRNPulmonology杂志等编委。主要从事肺损伤/急性窘迫综合征，肺部感染诊治，慢性阻塞性肺疾病诊治等临床工作, 在支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病诊治及呼吸衰竭救治中积累了丰富的经验。科研方面从事铜绿假单胞菌致病机制与疫苗治疗，急性呼吸窘迫综合征的发病机制与治疗，呼吸道腺体分泌，离子通道与呼吸系统液体转运，荧光标记和双荧光法测定等的研究工作。 先后承担美国肺脏病学会，囊性纤维化基金会，加州大学学术议员基金，美国国立卫生院P30分课题等研究项目。先后发表SCI收录论文100余篇，被引用3 500余次。中国专利7项，美国专利1项，转化专利2项。编写著作5部。目前承担国家自然基金课题面上项目，973项目子课题，市科委重点课题，教育部博士点课题，参与国家自然基金重点项目，自然基金重大项目。获上海市科技进步奖二等奖(第二完成人)。培养博士1名，协助培养8人。

【关键词】糖皮质激素；免疫调节剂；感染性疾病

感染的本质是病原微生物侵袭组织器官引起病理性的异常的炎症反应。感染导致炎症反应，炎症反应是肌体启动免疫防护和清除微生物的有效方式，但由于机体可能存在天然免疫缺陷或继发免疫力不足，或致病微生物毒力差别，以及机体对外来感染的炎症反应强弱的不同，导致肌体免疫反应和炎症反应之间出现消长，表现为以下几种形式：(1)肌体通过免疫和炎症反应，在一定时间内清除了微生物，组织器官功能逐渐恢复自愈；(2)机体免疫反应较弱，微生物生长，产生毒素，导致临床上出现典型感染征象，包括发热，炎症因子释放增加，重症出现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，脓毒症(sepsis)等，但由于抗生素的使用，最终微生物清除，炎症导致的器官功能损伤逐渐恢复；(3)出现剧烈的炎症反应，清除或未清除微生物，但出现了多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，临床表现为严重脓毒症(sever sepsis)，急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，休克(shcck)，MODS等[1-2](图1)。处于此阶段，即使使用了抗生素，炎症反应导致的损伤性改变仍可是致命的。因此，针对感染性疾病，尤其是危重感染，其治疗原则是早期使用有效抗生素控制微生物生长和进一步的侵袭，中和病原微生物产生的毒素，减少炎症因子的释放，调节机体的免疫状态，维护组织器官的功能。感染性疾病的治疗，轻症可以不需要治疗，机体通过免疫清除，中至重度需要抗微生物药物支持及脏器支持，其中皮质激素和免疫调节剂是临床治疗感染性疾病中最容易引起争论的治疗措施，包括使用时机及能否应用的问题。

感染何时应用皮质激素一直存在争论有近60年。重症肺炎相关的肾上腺皮质激素分泌不足曾经作为使用糖皮质激素的依据，但总体上有结果支持用，也有结果不支持用，这与感染的类型，危重程度与使用的剂量和时机都有关系。如果是社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)入组的时候C-反应蛋白(c-reactive protein, CRP)大于150 mg/L，应用按照甲强龙0.5 mg/kg×5 d的剂量配合抗生素使用可以显著减少治疗失败率[3]，副作用主要是血糖的升高。不考虑CRP的限制，口服强的松7 d(50 mg/d)可以缩短CAP到达临床稳定的时间1.4 d[4]。较早的一项研究发现静脉应用地塞米松5 mg/d×4 d治疗社区获得性肺炎可以缩短住院时间1 d[5]。上述三项研究中病死率没有显著改变。系统综述的结果不完全一致，4项随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)应用激素的系统分析显示在重症社区获得性肺炎可以减少病死率[6]，而8项RCT的系统分析显示除了可以减少总住院时间外，对生存率没有显著影响[7]。多项流感感染应用皮质激素的报道，包括RCT，队列或系统回顾均未能显示一致的结果。高剂量皮质激素显示可以增加病死率，而低-中剂量皮质激素(1～2 mg/kg)在有些研究中可以改善病死率，并建议后期使用[8]。由于禽流感研究属于RCT的很少，研究组与对照组基线值和均质性方面存在较大差异，系统分析的结果也不完全可靠。

总体上看，CAP合并皮质激素可以改善住院时间，但病死率没有显著差异，在CRP升高时使用皮质激素或重症CAP时使用皮质激素(中等剂量)在一定程度上有改善症状的作用。

激素治疗脓毒症也存在分歧。脓毒症患者存在一定程度的肾上腺皮质功能不全，根据血清可的松水平和糖皮质激素释放激素刺激实验补充生理需要的糖皮质激素在有些临床试验中有改善脓毒症患者病死率的倾向[9]，近来越来越多的证据表明只有脓毒症合并低血压(使用升压药和补液后仍存在)的患者应用氢化考的松才显示出一定的临床获益[10]。

注：ALI：急性肺损伤；SIRS: 系统性炎症反应综合征；ARDS：急性呼吸窘迫综合征；sepsis：脓毒症

免疫调节剂如胸腺肽1常用于重症感染，目的是增强T淋巴细胞免疫，加强对微生物的清除。考虑到重症感染患者免疫功能出现周期性的变化，早期的炎症反应亢进，随之出现免疫麻痹，继之出现免疫改善(最终恢复)或免疫麻痹持续存在导致感染加重。多项来自国内的研究显示常规剂量胸腺肽1用于社区获得性肺炎和院内获得性肺炎的治疗在小规模临床试验中发现可以改善存活率[11-12]，在严重脓毒症患者胸腺肽1可以改善患者生存率接近9%，该试验组的优势比(odds ratio, OR)为0.74[13]，而系统综述发现胸腺肽1可以提高CD4+细胞计数及CD4+/CD8+的比值[14-16]，减少机械通气天数和缩短ICU的时间(4～5 d)，但对生存没有改善。而一项研究将胸腺肽1和乌司他丁联合使用治疗碳青霉烯类药物耐药的腹腔感染可以减少病死率[17]。但是跟危重感染过程中免疫功能状态结合起来使用胸腺肽1治疗感染性疾病尚未在临床进行验证。推测重症肺炎早期炎症因子释放应用皮质激素减少炎症反应，在出现免疫麻痹之前采用胸腺肽1或许既可以抗炎又可以提高T淋巴细胞免疫功能状态。

在感染过程中既要适当抗炎减少损伤但不影响免疫力，在出现免疫麻痹的时候则需要提高免疫功能对抗微生物感染，所以从一定意义上讲，感染的治疗也是需要个体化的精细化的制定方案。

参考文献

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(本文编辑：黄红稷)

宋元林，陈淑靖. 激素和免疫调节剂在感染性疾病治疗中的应用[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(4)： 413-415.

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收稿日期：(2015-07-23)

文献标识码：中图法分类号： R563 A

通讯作者：宋元林，Email: ylsong70@163.com

基金项目：国家自然科学基金(81170056)；

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.001