流化床混悬液上药法制备非诺贝特速释微丸的工艺研究

舒 欣，王明浩，杨 晖，黄春玉，谢 俊，周建平*中国药科大学药剂学教研室，南京 0009；南京金陵药业股份有限公司技术中心，南京 0009

流化床混悬液上药法制备非诺贝特速释微丸的工艺研究

舒 欣1，王明浩2，杨 晖2，黄春玉2，谢 俊2，周建平1*
1中国药科大学药剂学教研室，南京 210009；2南京金陵药业股份有限公司技术中心，南京 210009

目的：采用流化床混悬液上药法制备非诺贝特速释微丸。方法：以上药效率、脆碎度、粘连率为评价指标，考察并优化混悬液上药法制备非诺贝特速释微丸的处方。结果：确定FNBT/HPMC-E5/SDS=160∶20∶1.6为最佳配比处方，选定固含量为20%，上药效率为95%，溶出度为15 min达90%。结论：流化床混悬液上药法制备非诺贝特微丸，上药效率高，方法简便可靠，溶出迅速。

非诺贝特；速释微丸；混悬液上药法

非诺贝特（Fenofibrate，FNBT）为贝特类降酯药，1975年首次应用于临床[1]，其难溶性限制了溶出速率和生物利用度，故口服需要较大剂量才能达到治疗的血药浓度。微丸（Pellets）为直径0.5～1.5 mm的球状或类球状的固体药物剂型，属于多单元给药系统[2]，具有表面积大、吸收差异小、对胃肠道刺激性小等优点。目前专利及文献报道的多为非诺贝特缓释微丸的制备，其方法有球形结聚法[3]、离心造粒法[4]等，操作时间较长，微丸圆整度不易控制，含药量较小，未解决大剂量难溶性药物的溶出缓慢的问题。制备大剂量难溶性药物的速释制剂一直是药剂学的研究重点，本研究结合微粉化技术采用流化床混悬液上药法制备非诺贝特速释微丸，并对处方进行了考察与优化。

1 材 料

1.1 仪器

DPL-Ⅱ流化床（重庆精工制药机械责任有限公司）；TU-1810紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）；CJY-300B片剂脆碎度测试仪 （上海黄海药检仪器有限公司）；标准检验筛（浙江省上虞市道墟张兴纱筛厂）；RC8MD溶出仪 （天大天发仪器有限公司）。

1.2 药品与试剂

非诺贝特 （FNBT，江苏恩华制药有限公司，批号：F01-20121215，纯度：99.9%）；非诺贝特对照品（中国食品药品检定研究所，批号：100733-200401）；非诺贝特胶囊（商品名：利必非，上海爱的发制药有限公司，规格：0.16g/粒，批号：121208）；十二烷基硫酸钠（SDS，湖南尔康制药公司）；羟丙甲纤维素-E5（HPMC-E5，卡乐康公司）；乙醇（南京化学试剂公司）；其余试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1 非诺贝特体外分析方法的建立

2.1.1 含量标准曲线的建立及测定 精密称取非诺贝特对照品100 mg，置于100 mL量瓶中，用无水乙醇溶解并定容。精密量取上述溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL，加无水乙醇分别稀释至100 mL，制备非诺贝特浓度为2、4、6、8、10 μg·mL-1的对照品溶液，于286 nm处测定吸光度，以浓度C（μg·mL-1）对吸光度A进行线性回归，其回归方程为：A=0.0487C+ 0.0072，r=0.9998。

取非诺贝特微丸适量（约含非诺贝特8 mg），置于100 mL量瓶中，加无水乙醇溶解稀释至刻度，经0.45 μm微孔滤膜过滤，精密量取续滤液1 mL，用无水乙醇稀释至10 mL，于286 nm处测定吸光度，按标准曲线计算药物含量。

2.1.2 溶出度标准曲线的建立及测定 精密称取非诺贝特对照品40 mg于100 mL量瓶中，加溶出介质（0.1 mol·L-1SDS溶液）溶解并稀释至刻度，作为储备液。分别精密量取储备液0.5、1、1.5、2、2.5 mL于100 mL量瓶中，加溶出介质分别稀释制成浓度为2、4、6、8、10 μg·mL-1的溶液，作为线性考察供试品溶液（相当于供试品溶液浓度的25%、50%、75%、100%和120%）。测定吸光度，以吸光度A为纵坐标，非诺贝特浓度C（μg·mL-1）为横坐标，线性回归方程为：A=0.0434C+0.0043，r=0.9998。

采用溶出度测定法第二法的装置。以0.1 mol· L-1十二烷基硫酸钠（SDS）溶液1000 mL为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，于2.5、5.0、7.5、10、15、20、30 min取续滤液5 mL，用溶出介质稀释制成每1 mL中约含8 μg的溶液，作为供试液，于290 nm的波长处测定吸光度；另计算溶出度。

2.2 微丸的评价指标

2.2.1 上药效率 上药效率 （%）=（微丸实测含药量/混悬液理论上药量）×100%。

2.2.2 脆碎度 脆碎度是衡量丸核剥落趋势的指标。取微丸适量加入25颗直径7 mm的玻璃珠，置于脆碎度仪中旋转4 min，用60目筛筛除细粉，计算微丸失重百分率[5]。

2.2.3 粘连率 以分样筛筛分微丸，选取18目以上微丸称重，计算其与微丸总量的百分比[6]。

2.3 流化床混悬液上药工艺

选用流化床底喷上药。取空白丸芯300 g置于流化床中，在500 r·min-1的转速搅拌下进行混悬液上药，物料温度约为40℃，喷液速度为10 r·min-1，风机频率为18 Hz。

2.4 处方筛选

2.4.1 原料药粒径的选择 缩短药物的粒径可以提高其溶出度[7]。分别选取粒径（D90）约为500、100、10、5 μm的原料药配制混悬液，考察原料药粒径对上药效率的影响。结果显示，粗品原料药粒径较大，混悬液易沉降，上药时易堵塞喷枪。不同粒径的微粉化原料药上药效率如表1所示。说明原料药的粒径越小，其混悬液上药效率越高。当粒径小于10 μm时，上药效率提高不明显。

表1 不同药物粒径的混悬液上药效率

2.4.2 粘合剂种类的考察 为了使药物粉末能够高效地粘附于丸芯表面，配制含药混悬液过程中通常会在混悬液中加入一定浓度的粘合剂。分别选取HPMC-E5、PVPK30、蔗糖为粘合剂配制混悬液，制备FNBT微丸，上药效率如表2所示。PVPK30为粘合剂，混悬液性质不稳定，上药效率较低；蔗糖次之；HPMC-E5最好。故选择HPMC-E5作为粘合剂。

表2 不同粘合剂的混悬液上药效率

2.4.3 表面活性剂种类的考察 表面活性剂有助于提高难溶性药物的的润湿性[8]。分别选择十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温-80（tween-80）配制混悬液，制得FNBT微丸，结果显示，SDS和tween-80为润湿剂上药效率分别为94.48%、63.72%，故选择SDS作为表面活性剂。

2.5 处方优化-全析因实验设计

选取粘合剂、表面活性剂用量和固含量3个因素进行23的全析因实验设计，中心点数为3个，其中粘合剂和表面活性剂的用量分别用HPMC-E5和SDS与原料药百分比表示。因素-水平见表3。实验例及实验结果见表4。实验设计与数据分析由Design Expert8.0.6软件完成。

表3 因素及水平

表4 全析因实验设计及结果（%）

方差分析结果见表5。结果显示，在上药效率、脆碎度和粘连率模型中，模型（Model）的P值均小于0.05，失拟项（Lack-of-fit）的P值均大于0.05，表明模型拟合度良好，能够较好地描述因素和响应值之间的关系[9]。实验结果显示，HPMC-E5和固含量对上药效率、粘连率有显著影响，且两者与HPMCE5和固含量均呈正相关，即HPMC-E5比例越高，固含量越大，上药效率越高，粘连越严重；SDS对上药效率的影响较小。影响微丸的脆碎度的主要因素是HPMC-E5和SDS比例，HPMC-E5取高水平时，脆碎度较小，微丸含药层包附越紧密，而SDS取高水平时，脆碎度越大。

表5 全析因实验结果的ANOVA分析

2.6 处方的最终确定及溶出度考察

设定优化区间为上药效率≥90%，脆碎度≤1%，粘连率≤1%，确定最终处方见表6。

表6 FNBT微丸最终处方（mg）

根据上述处方，制备3批微丸，选取18～24 μm为目标粒径，灌装胶囊。参照“2.1.2”中的溶出度方法，分别测定参比制剂和自制微丸的溶出度，并按以下公式计算相似因子f2。

其中，Rt和Tt分别为参比制剂和自制制剂t时间的平均累积释药百分率；n为释放度试验取样点数。当f2大于50时，则两条溶出曲线相似[10]。

溶出曲线（图1）显示，自制制剂和参比制剂基本拟合，相似因子f2值为64.51。3批微丸均15 min溶出度达90%，30 min即达到最大溶出，溶出行为基本一致，说明工艺重现性好。

3 讨 论

难溶性药物微粉化能够降低原料药粒径，增大比表面积，改善溶出度，同时增大混悬液中微粒的总表面积，使微粒间的相互作用增多，提高了混悬液的粘度。非诺贝特属于疏水性轻质药物，当分散在水性介质中时，由于其不易被水润湿，颗粒间易聚结成絮状物，吸附空气而漂浮于液面上，无法均匀分散在整个体系中。

图1 参比制剂和不同批次自制制剂的溶出曲线

本处方中加入适量的表面活性剂不仅可有效提高药物细粉的润湿性，保证了混悬液中药物的分散均匀度，且能有效加快非诺贝特的溶出。在混悬液配制过程中，SDS的润湿性较吐温-80好，其混悬液性质更稳定，但过量SDS的加入会影响所得微丸的脆碎度，降低成品率。

高分子粘合剂在混悬液中起助悬剂的作用，减小固液间的密度差，保证混悬液的均一、稳定、不易沉降。在流化状态下与丸芯表面接触、铺展后，去除溶剂，同时粘合剂使药物层积在丸芯表面形成含药层。PVPK30为粘合剂时，混悬液性质不稳定，喷枪容易堵塞，在丸芯表面层积后多成结晶颗粒。蔗糖作为粘合剂，其粘性小，所需用量大，难于达到较高的上药量，且所得微丸细粉较多，脆碎度较大。HPMC-E5上药效率较高，所得微丸圆整度好，且表面光滑。提高混悬液的固含量使其粘稠度增加，导致药物分散不均匀，混悬液流动性变差，上药时易阻塞喷枪，而固含量过低，上药时间过长，工作效率较低。在本研究中，提高粘合剂用量以及固含量均能提高上药效率，但两者提高到一定程度后，混悬液难于配制，且粘连率较高。

非诺贝特属于BSCⅡ类药物，具有较高的脂溶性（LogP=5.3）[11]，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶，生物利用度差，患者需小剂量多次服药，是典型的难溶性大剂量药物。目前已有专利和文献报道，采用球形结聚法[3]、离心造粒法[4]等技术制备非诺贝特缓释微丸，但微丸圆整度较难控制，脆碎度差，含药量低，7小时溶出度仅约为75%。而国内外对其产品的开发多采用微粉化、固体分散体、纳米结晶片、热熔挤出等技术，旨在提高非诺贝特的溶出度，提高其生物利用度，降低剂量。所以速释微丸的制备更符合该药物制剂研究的主流方向。

对于大剂量药物微丸的制备通常采用挤出滚圆法，但是在本课题组研究过程中，发现由于非诺贝特润湿性差，软材蓬松，粘结性差，所得微丸脆碎度较大，且溶出缓慢。为此，结合微粉化和混悬液上药技术，将微粉化后药物分散于溶剂中，配制成均一、稳定的混悬液[12]，利用流化床喷雾干燥，使其层积在丸芯表面，形成均匀的含药层，所得微丸圆整度、脆碎度较好，收率高，含药量较高。由于采用了微粉化技术，且药物在混悬液中已被充分润湿，解决了溶出缓慢的问题。与缓释微丸相比，制备规格为160 mg的速释微丸，一日给药一次，在提高患者顺应性方面达到与缓释微丸制剂同等效果。同时，无需缓释包衣的工序，操作简单，工作时间较短，且该工艺上药效率高达95%，重现性好，更利于工业化大生产。

综上所述，混悬液上药法是制备难溶性大剂量药物非诺贝特速释微丸的有效方法，工艺科学，简捷可靠，且所得微丸收率高、质量良好。

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Formulation Study of Fenofibrate Immediate-release Pellets by Suspension layering

SHU Xin1,WANG Ming-hao2,YANG Hui2,HUANG Chun-yu2,XIE Jun2,ZHOU Jian-ping1*
1Department of Pharmaceutics,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China;2Technology Center,Jinling Pharmaceutical Co.,Ltd,Nanjing 210009,China

Objective:To prepare immediate-release pellets of fenofibrate by suspension layering.Methods:Drug-Loading efficacy,friability and agglomerates were selected as main indexes to evaluate and optimize the formulation of fenofibrate pellets prepared by suspension layering.Results:The optimized formulation was as follows:FNBT/HPMC-E5/SDS=160∶20∶1.6,solid content was 17.5%,drug-loading efficacy was about 95%,15 min dissolution was about 90%.Conclusion:Suspension layering can prepar pellets with high drug-loading efficacy,acceptable friability and fast dissolution.

Fenofibrate;Immediate-release pellet;Suspension layering

R943；TQ460.6

A

1673-7806（2015）01-023-04

舒欣，女，硕士生 E-mail:star7rainy@126.com

*通讯作者周建平，男，教授，研究方向：药物新制剂和新剂型Tel:025-83301606 E-mail:zhoujianp60@163.com

2014-07-04

2014-07-23