Vorapaxar治疗动脉粥样硬化疾病有效性和安全性的Meta分析

邓天明，蒋学俊



荟萃分析

Vorapaxar治疗动脉粥样硬化疾病有效性和安全性的Meta分析

邓天明，蒋学俊

目的 系统评价Vorapaxar治疗动脉粥样硬化疾病的安全性和有效性。方法 检索PubMed、Embase、CochraneCentralRegisterofControlledTrials、CNKI全文数据库，收集自建库以来至2014年10月公开发表的有关Vorapaxar治疗动脉粥样硬化疾病的随机对照试验(RCT)。采用RevMan5.1软件进行系统评价和Meta分析。结果 共纳入5项RCT，Meta分析显示：Vorapaxar组以心源性死亡(CV)、心肌梗死(MI)和卒中为复合终点事件发生率(OR=0.87，95%CI0.81～0.93，P<0.01)、主要不良心脑血管事件(MACCE)发生率(OR=0.89，95%CI0.84～0.95，P<0.01)、CV和MI发生率(OR=0.87，95%CI0.81～0.93，P<0.01)、MI发生率(OR=0.85，95%CI0.78～0.92，P<0.01)低于安慰剂组，而出血发生率(OR=1.48，95%CI1.39～1.57，P<0.01)以及颅内出血发生率(OR=2.36，95%CI1.40～3.98，P=0.01)高于安慰剂组。结论 在治疗动脉粥样硬化疾病时，Vorapaxar虽然在出血发生率和颅内出血发生率上显著高于安慰剂组，但能显著减少CV、MI和卒中为复合终点事件发生率、MACCE发生率、CV和MI发生率及MI发生率。Vorapaxar可成为治疗动脉粥样硬化疾病的新选择。

Vorapaxar；动脉粥样硬化疾病；系统评价

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.04.018

血小板活化是病理性血栓形成的重要原因，故抗血小板治疗是当前治疗动脉粥样硬化疾病的基石。血小板活化途径包括血栓素A2(TXA2)途径、二磷酸腺苷(ADP)途径、凝血酶途径、胶原纤维途径以及肾上腺素途径等[1]。阿司匹林和氯吡格雷作为预防和治疗动脉栓塞疾病的经典双抗血小板药物，虽然大幅度地减少再发缺血和动脉栓塞事件，但也显著增加了出血的风险[2～4]。随着标准化双抗血小板在临床上的推广，也有相当一部分的患者出现了“阿司匹林抵抗”“氯吡格雷抵抗”[5]。因此，有必要寻找新的治疗靶点，在不增加出血风险的前提下更进一步减少再发缺血和动脉栓塞事件。Vorapaxar是一种蛋白酶激活受体1(protease-activated receptor 1, PAR-1)拮抗剂，主要是通过选择性地拮抗凝血酶介导的血小板活化反应。有研究认为，PAR-1拮抗剂可产生抗血小板的效应，且不影响基本的血管修复和自身凝血功能[6，7]。由于尚无系统性地评价Vorapaxar治疗动脉粥样硬化疾病的循证医学证据，且不同研究之间结果存在差异，故本研究旨在系统评价Vorapaxar的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 文献类型为所有针对Vorapaxar治疗动脉粥样硬化疾病疗效与安全性的随机对照试验(RCT)。且作者单位、发表时间等一般资料齐全。研究对象为动脉粥样硬化疾病血栓形成事件的患者，包括心肌梗死、缺血性脑卒中、外周血管疾病。试验组口服Vorapaxar，对照组口服安慰剂。排除原始文献非随机、试验设计不严谨重复发表及数据不详的文献。

1.2 结局指标 疗效指标包括以心源性死亡(cardiovascular death, CV)、心肌梗死(myocardial infarction, MI)和卒中(stroke)为复合终点事件发生率、不良心脑血管事件(major adverse cerebro-cardiovascular event, MACCE)发生率、CV和MI发生率；安全性指标包括出血发生率和颅内出血发生率。MACCE主要包括死亡、心肌梗死、脑血管事件和靶病变再次血运重建。

1.3 检索策略 检索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI全文数据库，收集自建库以来至2014年10月公开发表的有关Vorapaxar治疗动脉粥样硬化疾病的RCTs。英文检索词为“Vorapaxar”“SCH 530348”；“protease-activated receptor 1”“Atherosclerosis”。中文检索词为“Vorapaxar”“蛋白酶激活受体1”“动脉粥样硬化疾病”。

1.4 资料提取 提取内容包括：题目、作者姓名和论文发表时间；RCT设计方案；纳入研究的对象一般特征、各组患者间的基线可比性和随访期限；RCT结局指标等。

1.5 文献筛选与质量评价 2名研究者独立筛选检索文献，先阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，包括原始文献非随机、试验设计不严谨、重复发表及数据不详的文献。筛选出可能符合纳入标准的文献，阅读全文后决定是否纳入。2名研究者独立完成所有研究质量的评价，并交叉核对。对纳入的研究，采用Cochrane Reviewer's Handbook进行评价：(1)随机方法是否正确；(2)是否做到分配隐藏；(3)是否采用盲法；(4)失访或退出的报道。全部满足上述质量标准为A级；部分满足上述质量标准为B级；全不满足上述标准为C级。

1.6 统计学分析 采用RevMan5.1软件进行Meta分析。采用χ2检验进行异质性检验，当P>0.1，I2<50%，可认为多个研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.1，I2≥50%，判断各组间具有一致性需要进行合并时，选择随机效应模型；当P>0.1且I2≥50%，由于I2考虑到自由度的因素，故选择随机效应模型。分类变量采用比值比(OR)作为统计量，并计算95%可信区间(CI)。采用漏斗图观察Meta分析结果是否存在发表偏倚，并进行敏感性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到文献157篇，通过阅读摘要和全文排除152篇，最终纳入5篇英文文献。患者40 630例，Vorapaxar组20 627例，安慰剂组20 003例。纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果见表1。

2.2Meta分析结果

表1 纳入研究的一般情况及方法学评价

注：T/C.试验组/对照组；R.随机；A.描述随机方法；B.未描述随机方法；结局指标：①以CV、MI和卒中为复合终点事件发生率；②MACCE发生率；③CV和MI发生率；④MI发生率；⑤出血发生率；⑥颅内出血发生率

2.2.1 以CV、MI和卒中为复合终点事件发生率的比较： 5项研究均报道了以CV、MI和卒中为复合终点事件发生率，各项研究间无异质性(χ2=5.70，P=0.22，I2=30%)，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示Vorapaxar组以CV、MI和卒中为复合终点事件发生率显著低于安慰剂组(OR=0.87，95%CI0.81～0.93，P<0.01)。见图1。

2.2.2MACCE发生率的比较： 5项研究均报道了MACCE发生率，各项研究间无异质性(χ2=6.40，P=0.17，I2=38%)，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示Vorapaxar组MACCE发生率显著低于安慰剂组(OR=0.89，95%CI0.84～0.95，P<0.01)。见图2。

2.2.3CV和MI发生率的比较:4项研究[8,9,11,12]报道了CV和MI发生率，各项研究间无异质性(χ2=5.83，P=0.12，I2=49%)，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示Vorapaxar组CV和MI发生率显著低于安慰剂组(OR=0.87，95%CI0.81～0.93，P<0.01)。见图3。

2.2.4MI发生率的比较： 4项研究[8,9,11,12]报道了MI发生率，各项研究间无异质性(χ2=5.91，P=0.12，I2=49%)，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示Vorapaxar组MI发生率显著低于安慰剂组(OR=0.85，95%CI0.78～0.92，P<0.01)。见图4。

2.2.5 出血发生率的比较：5项研究均报道了6组队列的出血发生率，各项研究间无异质性(χ2=1.49，P=0.91，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示Vorapaxar组出血发生率显著高于安慰剂组(OR=1.48，95%CI1.39～1.57，P<0.01)。见图5。

2.2.6 颅内出血发生率的比较： 2项研究[8，9]报道了颅内出血发生率，2项研究间有一定的异质性(χ2=2.21，P=0.14，I2=55%)，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析显示Vorapaxar组颅内出血发生率显著高于安慰剂组，具有统计学差异(OR=2.36，95%CI1.40～

3.98，P=0.001)。见图6。

2.3 发表偏倚评价和敏感性分析 对上述6种指标进行漏斗图分析，结果都呈对称的倒置漏斗图，表明无显著发表偏倚。虽然在上述6种指标中Morrow等[8]和Tricoci等[9]研究权重较高，但对各项结果进行敏感性分析，逐一删除这些指标中的各项研究重新合并数据，结果并未发生改变；改用随机效应模型进行再分析，结局并未发生改变，表明其结果稳定性好。

3 讨 论

纳入5项研究均为前瞻性临床随机对照试验，Morrow等[8]

和Tricoci等[9]研究为大型的III期临床试验，所占权重较高，余3项研究为II期临床试验。在3项II期临床试验中均观察到在不增加出血风险的前提下，服用Vorapaxar会减少再发缺血事件的风险。而在2项III期临床试验中，均发现服用Vorapaxar会显著增加出血风险。且在Tricoci等[8]研究中，未获得以心源性死亡、心肌梗死、卒中、因再发缺血而住院、急诊冠状动脉重建为复合事件的主要临床终点效益(P=0.07)，只获得以心源性死亡、心肌梗死、卒中为复合事件的次级临床终点的边际效益。Morrow等[8]研究认真分析Tricoci等[9]研究后，重新定义本研究的主要临床终点(即以心源性死亡、心肌梗死、卒中为复合事件)和次级临床终点(即以心源性死亡、心肌梗死、卒中、急诊冠状动脉重建为复合事件)，且都获得了主要临床终点效益和次级临床终点效益。本研究对纳入的5项随机对照试验进行Meta分析，研究结果显示与安慰剂相比，Vorapaxar能显著降低动脉粥样硬化疾病血栓形成事件再发的风险，但也相应增加了出血的风险，尤其是颅内出血。

凝血酶是人类血小板最强有力的激活剂，它主要是通过PAR-1来活化血小板[13，14]。而Vorapaxar是一种口服的高效的高选择性的PAR-1拮抗剂，主要是通过竞争性地结合血小板表面的PAR-1拮抗凝血酶介导的血小板活化反应[15]。口服后能迅速被吸收，经过肝脏细胞色素P450酶代谢，2h后可达到药物浓度高峰，半衰期可长达269h[16，17]。有研究表明即使对于有轻中度肝脏损伤患者也无需调整Vorapaxar剂量[18]。且肾功能不全的患者也可耐受Vorapaxar，同时不影响其生物利用率和拮抗血小板活化的作用[19]。也有研究表示Vorapaxar对华法林的药代动力学和药效动力学无影响，意味着2种药甚至2类药可以合用[20]。美国食品药品监督管理局已批准Vorapaxar上市，主要用于有心脏病发作史的患者以及下肢动脉栓塞患者，可有效降低心脏病发作、卒中、心源性死亡的风险。在Morrow等[8]研究中随访24月(中位数)时，发现有卒中病史的患者在服用Vorapaxar后，会增加脑出血的风险，做出了此类患者终止服用Vorapaxar的决定。因此，Vorapaxar不能应用于卒中、短暂性脑缺血(TIA)以及脑出血患者[21]。本研究纳入了1篇以缺血性卒中患者为研究对象的II期临床试验[10]，可能由于纳入患者例数较少、随访时间较短以及有服用小剂量Vorapaxar的试验亚组等原因，未观察到相关颅内出血的案例，故不影响本研究的相关结果。因此，本研究认为Vorapaxar可成为治疗动脉粥样硬化疾病的新选择。

本研究所纳入的5项研究中存在研究对象的基础状况、试验基线、观察时间等差异，且绝大部分以白种人为研究对象，故本研究结果对国人的临床指导意义还有待进一步验证。目前已有学者做了关于Vorapaxar在健康的中国人和西方人群间有关药代动力学的比较研究[22]。但仍需大量开展更多大样本多中心针对国人的高质量RCT，进一步明确Vorapaxar治疗动脉粥样硬化疾病的作用。

1AndersonJL,AdamsCD,AntmanEM,etal.ACC/AHA2007guidelinesforthemanagementofpatientswithunstableangina/non-ST-Elevationmyocardialinfarction:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines(WritingCommitteetoRevisethe2002GuidelinesfortheManagementofPatientsWithUnstableAngina/Non-ST-ElevationMyocardialInfarction)developedincollaborationwiththeAmericanCollegeofEmergencyPhysicians,theSocietyforCardiovascularAngiographyandInterventions,andtheSocietyofThoracicSurgeonsendorsedbytheAmericanAssociationofCardiovascularandPulmonaryRehabilitationandtheSocietyforAcademicEmergencyMedicine[J].JAmCollCardiol,2007,50(7):e1-e157.

2YusufS,FoxKA,TognoniG,etal.EffectsofclopidogrelinadditiontoaspirininpatientswithacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation[J].NEnglJMed,2001,345(7):494-502.

3WiviottSD,BraunwaldE,MccabeCH,etal.Prasugrelversusclopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromes[J].NEnglJMed,2007,357(20):2001-2015.

4WallentinL,BeckerRC,BudajA,etal.Ticagrelorversusclopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromes[J].NEnglJMed,2009,361(11):1045-1057.

5GurbelPA,TantryUS.Aspirinandclopidogrelresistance:considerationandmanagement[J].JIntervCardiol,2006,19(5):439-448.

6ChackalamannilS,WangYG,GreenleeWJ,etal.Discoveryofanovel,orallyactivehimbacine-basedthrombinreceptorantagonist(SCH530348)withpotentantiplateletactivity[J].JMedChem,2008,51(11):3061-3064.

7TRA*CERExecutiveandSteeringCommittes.TheThrombinReceptorAntagonistforClinicalEventReductioninAcuteCoronarySyndrome(TRA*CER)trial:studydesignandrationale[J].AmHeartJ, 2009, 158(3): 327-334.

8MorrowDA,BraunwaldE,BonacaMP,etal.Vorapaxarinthesecondarypreventionofatherothromboticevents[J].NEnglJMed,2012,366(15):1404-1413.

9TricociP,HuangZ,HeldC,etal.Thrombin-receptorantagonistvorapaxarinacutecoronarysyndromes[J].NEnglJMed,2012,366(1):20-33.

10ShinoharaY,GotoS,DoiM,etal.SafetyofthenovelProtease-Activatedreceptor-1antagonistvorapaxarinJapanesepatientswithahistoryofischemicstroke[J].JStrokeCerebrovascDis,2012,21(4):318-324.

11GotoS,YamaguchiT,IkedaY,etal.Safetyandexploratoryefficacyofthenovelthrombinreceptor(PAR-1)antagonistSCH530348fornon-ST-segmentelevationacutecoronarysyndrome[J].JAtherosclerThromb,2010,17(2):156-164.

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20KosoglouT,ZhuY,XuanF,etal.Vorapaxar,anoralPAR-1receptorantagonist,doesnotaffectthepharmacokineticsandpharmacodynamicsofwarfarin[J].EurJClinPharmacol,2012,68(11):1509-1516.

21BakerNC,LipinskiMJ,LhermusierT,etal.Overviewofthe2014foodanddrugadministrationcardiovascularandrenaldrugsadvisorycommitteemeetingaboutvorapaxar[J].Circulation,2014,130(15):1287-1294.22ChenX,KosoglouT,StatkevichP,etal.PharmacokineticsofvorapaxaranditsmetabolitefollowingoraladministrationinhealthyChineseandAmericansubjects[J].IntJClinPharmacolTher,2014,52(10):889-899.

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Systematic review and Meta-analysis of the efficacy and safety of Vorapaxar on atherosclerotic disease

DENGTianming,JIANGXuejun.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

JIANGXuejun,E-mail:xjjiang@whu.edu.cn

Objective To system evaluate the safety and efficacy of Vorapaxar in treatment of atherosclerotic disease.Methods Retrieved on PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, CNKI database, collected randomized controlled trial (RCT) about the Vorapaxar in treatment of atherosclerotic disease since the establishment of the database to October 2014. Systematic review were performed using RevMan5.1 software.Results 5 RCTs were included, Meta-analysis showed that: using cardiac death (CV), myocardial infarction (MI) and stroke as the composite end point event rate, group Vorapaxar’s end point event rate (OR =0.87, 95%CI 0.81-0.93,P<0.01),themajoradversecardiovascularevents(MACCE)incidence(OR=0.89, 95%CI0.84-0.95,P=0.000 2),CVandtheincidenceofMI(OR=0.87, 95%CI0.81-0.93,P<0.01),theincidenceofMI(OR=0.85, 95%CI0.78-0.92,P<0.01)werelowerthanintheplacebogroup,theincidenceofbleeding(OR=1.48, 95%CI1.39-1.57,P<0.01)andtheincidenceofintracranialhemorrhage(OR=2.36, 95%CI1.40-3.98,P=0.001)werehigherthanintheplacebogroup.Conclusion In the treatment of atherosclerotic disease, although the incidence of bleeding and the incidence of intracranial hemorrhage of Vorapaxar group was significantly higher than in the placebo group, but it could significantly decrease CV, MI and stroke as the composite end point event rate, also decrease the incidence of MACCE, incidence of CV and MI and the incidence rate of MI. Vorapaxar can become a new choice in the treatment of atherosclerotic disease.

Vorapaxar; Atherosclerotic disease;System review

430060 武汉大学人民医院心血管内科

蒋学俊，E-mail:xjjiang@whu.edu.cn

2014-11-21)