他克莫司治疗儿童特应性皮炎疗效及作用机制研究

付桂莉，郑源泉，卢静静，黄美莲

(湖北省武汉市儿童医院皮肤科 430015)



·临床研究·

他克莫司治疗儿童特应性皮炎疗效及作用机制研究

付桂莉，郑源泉，卢静静，黄美莲

(湖北省武汉市儿童医院皮肤科 430015)

目的 探讨他克莫司治疗儿童特应性皮炎疗效及作用机制。方法 采用他克莫司治疗特应性皮炎患儿，分析其疗效和不良反应，对比治疗前后生存质量、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、淋巴细胞(Lym)、CD3+、CD4+和CD8+差异。结果 特应性皮炎患儿他克莫司治疗的总有效率为88.3%，未见并发症发生，治疗前后Cr、BUN、UA、ALT和AST水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后身体健康、情绪健康、身体功能和社会功能评分均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前WBC、RBC和PLT处于正常值范围；治疗后WBC、Lym和CD4+T淋巴细胞均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗前后RBC、PLT、CD3+和CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 他克莫司治疗患儿特应性皮炎高效、低毒，可明显提高生存质量，主要通过降低CD4+T淋巴细胞发挥治疗作用。

特应性皮炎； 他克莫司； T淋巴细胞； 生存质量

特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病，其发病机制主要与细胞介导的免疫调节紊乱密切相关，其中T淋巴细胞功能紊乱参与其发生、发展及转归[1-2]。他克莫司为新型免疫抑制剂，与细胞性蛋白质(FKBP12)结合后，通过抑制钙离子依赖型信号传导通路进而抑制T淋巴细胞的作用，广泛应用于特应性皮炎的治疗[3]。基于特应性皮炎与免疫功能的关联，推测他克莫司可能通过调节T淋巴细胞免疫功能发挥治疗作用，但在具体作用的淋巴细胞亚型方面还未有定论[4]。本研究采用他克莫司治疗特应性皮炎患儿，分析其疗效，并研究可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2012年6月本科室诊治的特应性皮炎患儿60例为研究对象，年龄2～6岁，平均(4.1±1.5)岁。研究对象纳入标准：(1)均经体征和临床症状确诊，诊断符合Williams的特应性皮炎诊断标准[5]；(2)初治患儿，既往未行特应性皮炎相关治疗；(3)他克莫司治疗前血常规、尿常规、肝肾功能电解质正常；(4)排除合并其他自身免疫性疾病、3个月内接受抗菌药物、抗真菌药物和糖皮质激素治疗患儿。

1.2 治疗方法 特应性皮炎患儿在避免接触外来刺激、变应原等常规治疗基础上，给予0.03%他克莫司软膏治疗，用量用法：每日外用2次，每次间隔12 h，疗程为3周。

1.3 观察指标及评价方法 (1)疗效：根据湿疹面积和严重程度(EASI)评分评价，总体改善率=(治疗前EASI-治疗后EASI)/治疗前EASI×100%。痊愈为总体改善率大于或等于90%，显效为总体改善率达到60%～89%，进步为总体改善率达到20%～59%，无效为总体改善率小于20%。以痊愈及显效计算总有效率。(2)不良反应：包括并发症和肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等改变。(3)生存质量：采用Chamlin等[6]研制的特应性皮炎影响生存质量量表评价，包括身体健康、情绪健康、身体功能和社会功能4项，分值越高表明生存质量越低。(4)免疫功能：在治疗前后检测患儿外周血白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血小板计数(PLT)、淋巴细胞(Lym)和T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+和CD8+)。

2 结 果

2.1 疗效治疗前后Cr、BUN、UA、ALT和AST对比 本组特应性皮炎患儿痊愈31例(51.7%)，显效22例(36.7%)，进步7例(11.7%)，无效0例(0.0%)，总有效率为88.3%。治疗过程中未见并发症发生。治疗前后Cr、BUN、UA、ALT和AST均在正常范围值内，而治疗前后Cr、BUN、UA、ALT和AST水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 特应性皮炎患儿治疗前后Cr、BUN、UA、ALT 和AST对比

2.2 生存质量对比 本组特应性皮炎患儿治疗前的身体健康、情绪健康、身体功能和社会功能评分较高，治疗后身体健康、情绪健康、身体功能和社会功能评分均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 特应性皮炎患儿治疗前后生存质量对比±s)

2.3 免疫功能对比 本组特应性皮炎患儿治疗前WBC、RBC和PLT处于正常值范围；治疗后WBC、Lym和CD4+T淋巴细胞均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，但治疗后RBC、PLT、CD3+和CD8+T淋巴细胞与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 特应性皮炎患儿治疗前后免疫功能指标对比±s)

3 讨 论

特应性皮炎的发病机制主要与免疫紊乱密切相关，环境因素或自身遗传背景导致患者皮肤屏障功能异常或变应原引起机体免疫反应紊乱，产生特异性和非特异性免疫炎性反应损伤，参与该过程的免疫细胞包括树突状细胞、T淋巴细胞、角质形成细胞和肥大细胞，其中T淋巴细胞扮演主导角色[7-8]。参与特应性皮炎发病机制的T细胞包括Th1、Th2和调节性T淋巴细胞，其中Th1淋巴细胞分泌的白细胞介素(IL)-2、干扰素和肿瘤坏死因子等介导细胞免疫；Th2淋巴细胞分泌IL-4和IL-10等介导体液免疫。特应性皮炎早期，IL-2、IL-4、干扰素和肿瘤坏死因子分泌水平增加，而IL-10分泌减少，造成炎症因子失衡而出现免疫紊乱[9]。调节性T淋巴细胞调节机体免疫反应，诱导并维持机体免疫耐受，其功能失调时导致机体免疫耐受破坏而发生自身免疫性疾病和变态反应性疾病[10]。研究发现，特应性皮炎患儿外周血中T淋巴细胞亚群中CD3+和CD4+不同于健康人，但目前对其值是高于健康人还是低于健康人尚未得到一致结论[11-12]。值得注意的是，目前国内外的研究均证实特应性皮炎患者调节性T细胞明显高于健康人，相关的炎症因子水平同样高于健康人[13]。本研究中，特应性皮炎患儿外周血WBC、Lym和T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+和CD8+)均较高，证实免疫反应在特应性皮炎发病机制中的作用。

基于特应性皮炎为免疫紊乱导致的免疫性疾病这一事实，提出免疫抑制及调节免疫治疗这一理念，在临床上的应用受到广泛关注，其中他克莫司为典型的免疫抑制药物。他克莫司是一种新型的钙调神经磷酸酶抑制剂，与FKBP12结合后，具有抑制T淋巴细胞的活化和增殖，以及抑制免疫和炎症细胞合成分泌细胞因子的作用[14-15]。本研究采用他克莫司治疗特应性皮炎患儿总有效率为88.3%，而治疗过程中未见并发症发生，治疗后的Cr、BUN、UA、ALT和AST均在正常范围内，且与治疗前无明显差异。进一步对其生存质量研究发现他克莫司可明显降低身体健康、情绪健康、身体功能和社会功能评分，表明他克莫司治疗儿童特应性皮炎具有高效、低毒等优点，可明显改善患者的生存质量。尽管他克莫司治疗特应性皮炎的疗效受到公认，但其具体作用机制目前尚未完全明确，基于特应性皮炎发病机制与免疫反应的关系，以及他克莫司抑制T淋巴细胞推测，他克莫司可能通过调节T淋巴细胞免疫功能发挥治疗作用，但目前国内外对他克莫司抑制哪种T淋巴细胞亚型尚无相关研究。本研究比较特应性皮炎患儿他克莫司治疗前后免疫功能指标发现，治疗后的WBC、Lym和CD4+T淋巴细胞均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗后RBC、PLT、CD3+和CD8+与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，这些证据证实他克莫司主要通过降低CD4+淋巴细胞发挥治疗作用。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.032

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1672-9455(2015)04-0515-02

2014-03-08

2014-09-05)