肠易激综合征发病机制研究进展

吴淑娟，潘建春（.温州医科大学 药学院脑科学研究所，浙江 温州 325035；2.瑞安市人民医院，浙江 温州 325200）

·综 述·

肠易激综合征发病机制研究进展

吴淑娟1，2，潘建春1
（1.温州医科大学 药学院脑科学研究所，浙江 温州 325035；2.瑞安市人民医院，浙江 温州 325200）

肠易激综合征（IBS）的病因和发病机制尚不十分明确，目前认为是由多种因素共同作用的结果，本文从基因因素、性别、感染和炎症、脑肠轴、神经递质等方面较完整地对IBS发病机制的研究进展作一综述。

肠易激综合征；发病机制；研究进展；综述

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）主要是以腹痛或腹部不适、大便习惯、大便性状的改变等为主要临床表现，伴有焦虑、抑郁等植物神经功能失调症状的一组肠功能障碍性综合 征[1-2]。该疾病具有慢性、反复发作并且经常与其他功能性肠道疾病有症状重叠[3-4]的特点，对患者的生活质量影响较大并且导致大量的医疗相关费用。目前该病的病因和发病机制尚未明确，可能与遗传、性别、胃肠道炎症、脑肠轴和脑肠肽、肠道动力、内脏敏感性、应激、饮食习惯等有关。笔者将全面阐述与IBS发病机制相关的最新研究进展。

1 基因因素与IBS

研究表明IBS具有家族聚集现象，在弗吉尼亚双胞胎基因研究中，单卵生的IBS患病率（为17.2%）比双卵生（为8.4%）的高，说明IBS患者存在基因易感性[5]。近来，与IBS类似的克罗恩病基因研究表明在患病情况下至少有30个基因多态性产生变化，具有1.2个平均影响因子，其变化范围为1.02～3.9[6]。部分学者认为IBS的发生与特定基因位点DNA序列的变异以及β3亚型G蛋白、自身细胞因子、胆囊收缩素受体等基因的多态性密切相关[7]。文献[8] 报道，具有不同程度IBS症状的父母可能存在身心紊乱，并且会传递给下一代。因此推测IBS的发生可能与基因遗传存在一定的相关性。

2 性别与IBS

在大部分调查中女性更容易患IBS，男女发病率之比约为1:2，且女性患者主要以便秘型IBS为主，男性以腹泻型IBS为主。调查发现IBS患病年龄基本在25～50岁之间，有50.8%的女性患者认为月经期时症状加重[9]。也有研究[10]表明老年女性的IBS患病率低于男性。由于年龄影响人体内性激素的变化，绝经期妇女的雌激素水平下降，IBS患病率也下降，因此女性IBS患病率高可能是受体内雌激素水平的影响。研究[11]表明雌二醇能抑制人结肠平滑肌的收缩运动，延迟大鼠结肠扩张和胃排空。另有研究[12]发现大鼠卵巢切除可以显著降低大鼠内脏运动反射强度和脊髓神经元放电，可见雌激素水平的减少会降低内脏敏感性。

3 炎症与IBS

1962年，Chaudhary和Truelove首次提出痢疾后IBS的概念。1994年在一位英国护士家里发现沙门氏菌感染后引起的一种肠道疾病，此后临床上提出一个新的名词即感染后肠易激综合征（post-infection IBS，PI-IBS）。Marshall等[13]认为在急性感染后有1/7患者出现IBS症状并且持续至少8年，其主要表现为腹泻、肠道蠕动次数增加、稀便和腹部疼痛。研究表明，患有炎症性肠疾病（inflammatory bowel disease，IBD）的患者中有25%～46%患有IBS[14]，IBS患者也更容易患IBD，说明IBS患者可能存在着肠道低度炎症[15]，其主要表现为结肠黏膜炎性细胞包括上皮内淋巴细胞（IELs）、肠嗜铬细胞、自然杀伤细胞、CD3活性细胞以及肥大细胞等多种内分泌细胞和免疫细胞的增多和活化，另外，炎症因子亦参与IBS的发病，IBS患者存在促炎和炎症抑制细胞因子的失衡。在调节肠道炎症时白介素-1β起着关键的作用，当发生炎症时肠黏膜中白介素-1β 的表达持续升高，其表达水平和组织炎症活动程度一致[16]。Scully等[17]研究发现IBS患者血浆IL-6 和IL-8升高，TNFα与IL-1β的表达水平也增高。据报道[18]PI-IBS发病的致病原主要是弯曲杆菌属、埃希氏菌属和沙门菌属，它们都能产生细胞致死肿胀毒素（CDT），该毒素引起G2/M期停滞，导致细胞死亡。研究[18]表明弯曲杆菌属急性感染后大鼠的十二指肠、空肠和回肠的肠黏膜形态都发生了变化，并且产生CDT。相关研究[19]表明，结直肠传入神经长期致敏，可能会增加肠道感染或致敏传入的活性，最终引起肠道局部炎症。

4 脑肠轴、脑肠肽与IBS

4.1 脑肠轴的概念 神经胃肠病学的研究表明，胃肠道功能会受到自主神经-肠神经系统（ENS）的调节。肠自主神经系统可以自主调节、自我控制，不受大脑中枢神经系统（CNS）与脊髓神经元的直接控制，但是肠自主神经系统和CNS会通过交感和副交感神经径路连接。ENS是一个分布在胃肠道中的巨大网络系统，主要包括感觉神经元、中间神经元和运动（包括兴奋性和运动性）神经元，它可能含有CNS与胃肠道互动的传入和传出神经纤维，并且有可能通过各种神经递质（脑-肠肽）的释放、传递，把胃肠道与CNS联系起来，这样组成的神经-内分泌网络称为脑肠轴。其一方面外源性信息（如听觉、嗅觉等）和内源性信息（如情感）通过肠神经链影响胃肠激素的分泌，从而调控胃肠感觉和运动；另一方面胃肠道本身的不适（如腹泻、疼痛）作用于肠神经系统，然后反作用于CNS，从而影响中枢的情绪和行为。这种脑肠轴之间的神经内分泌网络双向环路调节称为脑肠互动。

4.2 主要相关脑肠肽 脑肠肽是双重分布于肠神经系统和CNS的肽类物质，目前已经发现有60多种，包括胃动素、胃泌素、胆囊收缩素、P-物质、血管活性相关肠肽、生长抑素、神经递质如5-羟色胺（5-HT）等[20]。在人体内脑肠肽的作用方式主要有自分泌、旁分泌、内分泌、神经递质（由肽能神经末梢释放出来的神经递质经过轴-树突或者突触前轴来实现神经细胞间的传递）以及神经内分泌。

4.2.1 5-HT：5-HT是一种非常重要的脑肠神经递质，在CNS中具有内源性镇痛作用，同时它广泛分布在胃肠道平滑肌、肠神经系统和胃肠道传入感觉系统中，通过激动肠道的受体来调节肠道动力和肠道的敏感性，此外它在内脏敏感性疼痛传递中起着重要的作用。5-HT合成、释放、与相应受体结合以及重摄取等信号转导系统中任何环节的异常都可能导致胃肠道动力、分泌功能异常和内脏高敏感性的情况。肠嗜铬细胞中释放的5-HT首先激活黏膜下层和肠肌层传入神经中的5-HT3和5-HT4受体，从而对CNS表达出相应的感觉效应；此时副交感神经和交感神经通过传入和传出神经来调节ENS，这样达到相应的脑肠双向调节。

IBS的发生与5-HT表达水平密切相关。研究[21]发现IBS大鼠模型组空肠、回肠、近端结肠、远端结肠5-HT的表达水平均明显增加。闫兴丽等[22]通过慢性应激加孤养的方法制备IBS模型，观察蜘蛛香环烯醚萜对结肠血清和下丘脑中5-HT和5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）含量的影响，结果发现模型组结肠血清5-HT含量均显著上升，而下丘脑5-HT含量显著下降，5-HIAA和5-HT/5-HIAA变化则不太明显，得出蜘蛛香环烯醚萜改善IBS症状的机制可能与调节从胃肠到中枢的5-HT水平有关。研究[23]报道痛泻药方能够降低内脏高敏性大鼠的肠道敏感性，它的作用机制和降低结肠5-HT表达，增强5-HT4受体蛋白表达，从而提高内脏痛阈值，降低肠道敏感性有关。

4.2.2 脑源性神经营养因子（BDNF）：BDNF是一种重要的神经营养因子，在CNS和周围神经系统中促进神经元的分化、发育，并参与维持成熟神经元的功能。

BDNF在慢性内脏疼痛中扮演着重要的角色，研究[24-25]报道结肠炎后BDNF含量明显增加，从而增加内脏敏感性。Yu等[26]研究发现，IBS患者肠黏膜BDNF的表达水平明显升高，且BDNF水平与IBS患者的腹部疼痛程度呈正相关，因此BDNF上调可能引起IBS患者内脏敏感性的增加。研究[27]报道BDNF与炎症引起的内脏高敏感性相关，并能增加肠道动力。赖华梅等[28]发现，IBS模型大鼠中回肠和结肠的BDNF表达量均升高，腹腔注射BDNF抗体可以改善IBS大鼠肠道动力和内脏敏感性，说明BDNF参与了IBS的发生。

4.2.3 cAMP反应元件结合蛋白（CREB）：cAMP反应元件结合蛋白是属于机体中一种非常重要的核转录因子。CREB调节转录的功能受到本身磷酸化作用的调节，并且这种作用具有区域依赖性。磷酸化CREB在神经病理性疼痛和炎性疼痛过程中发挥一定的作用。研究[29]报道切割疼痛大鼠脊髓背角内p-CREB增加，吗啡对切割疼痛的镇痛作用机制与抑制脊髓背角内CREB的磷酸化增加有关；Hang等[30]发现骨癌疼痛大鼠脊髓背角中p-CREB表达水平也明显增加；研究[31]发现静止性溃疡结肠炎中的p-CREB表达水平增加；Yu等[24]报道IBS大鼠结肠中p-CREB的表达含量明显增加。以上研究均说明p-CREB可能与胃肠道炎症和腹部疼痛相关，可能参与IBS的发生。

4.2.4 去甲肾上腺素（NE）：NE是作用于NE受体的交感神经递质，对肠道功能具有一定的调节作用。在肠道中NE受体以α2肾上腺素能受体为主，主要分为A、B、C三个亚型。研究[32]报道结肠黏膜和结肠肌肉组织中有大量的α-2A受体表达，并且表明α-2A受体多态性与肠功能障碍患者的便秘和高躯体症状紧密联系。临床上α-2A受体激动剂可乐定可以通过激动受体来增加结直肠顺应性、延长结肠传输时间从而改善IBS[33]。而去甲丙咪嗪和阿米替林可以用于治疗IBS疼痛症状，可能与其抑制NE的水平有关[34]。

部分IBS发病与肾上腺素能交感神经失调有关。研究发现慢急性联合应激大鼠结肠中去甲肾上腺素转运体（NET）蛋白和α-2A受体表达水平均下降[33]。此外，IBS女性患者的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA） 功能失调，脑脊液中去甲肾上腺素水平升高[35]。IBS患者基础肾上腺素促皮质激素（ACTH）和NE水平均明显增加，但应激后NE水平不升高[36]。以上均表明 NE参与IBS的发生。

5 肠道动力与IBS

IBS的主要症状之一是排便异常或大便性状异常。研究[37]发现，肠动力异常具有广泛性和高反应性，涉及到食管、胃、小肠、结肠乃至全消化道，同时对各种生理刺激（如炎症、过敏等）和非生理刺激动力反应增强，因此，肠动力异常一直被认为是IBS症状发生的重要病理生理学基础。vander Voort等[38]通过胃电图观察IBS患者的餐后胃排空情况，发现IBS患者具有胃排空延迟的现象。但较多文献报道IBS模型大鼠肠道动力表现为增强。赖华梅等[28]给予大鼠活性炭悬液灌胃，30 min后处死大鼠，迅速打开腹腔，取出小肠测量活性炭通过的长度和小肠的总长度，发现IBS模型大鼠小肠活性炭推进率明显增高。李冬华等[39]通过观察IBS模型大鼠直肠的玻璃小球排出时间以及小肠墨汁推进率来检测肠道动力，发现IBS模型大鼠直肠玻璃小球排出时间增加，小肠墨汁推进率明显增加。

6 内脏敏感性与IBS

目前的研究认为，IBS的主要病理生理学机制是内脏敏感性异常[40]，其发生涉及肠道局部、脑肠轴等多个层面。内脏的感觉可以通过肠神经系统传递至CNS，影响扣带皮质、前额叶皮质、下丘脑等脑内痛觉中枢。文献报道在结直肠扩张实验（CRD）球囊扩张的时候，与正常对照者相比，IBS患者的初始感觉阈值和痛觉阈值明显降低[41]，直肠刺激后IBS患者的腹部皮肤反射区明显增大，大脑活动反射区域和范围也显著增强[42]，从而说明IBS患者同时存在中枢和外周的敏感性增高。其机制可能为：①内脏初级传入神经纤维致敏；②脊髓背角神经元的兴奋性增加；③中枢对感觉的调节改变。这些研究结果可以为内脏高敏感的IBS患者提供新的治疗靶点。也有研究[43]提示心理因素、食物和药物的应激事件行为因素等都可能与IBS患者产生内脏高敏感性有关，它们均可能对结肠感受和中枢神经的调控异常有一定的作用。

7 其他相关因素

肠应激综合征的发病机制除了以上几种因素，还受其他多方面因素的影响，如神经免疫、精神心理因素、饮食等。

综上所述，IBS发病机制并非单一，基因、性别、炎症、脑肠肽、肠动力和内脏敏感性等多重因素互相影响最终导致IBS临床症状发生。

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（本文编辑：丁敏娇）

R96

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.05.017

2014-06-03

吴淑娟（1990-），女，浙江温州人，初级药师，硕士。

潘建春，教授，硕士生导师，Email：wenzhoupan2003@ 163.com。