一种新的脂肪细胞因子
——cartonectin

黄桥 白洁 杜洪泉

·综述·

一种新的脂肪细胞因子
——cartonectin

黄桥 白洁 杜洪泉

Cartonectin与脂联素结构相似，但功能却不尽相同。研究发现，cartonectin通过抑制小鼠糖异生途径中的关键酶（葡萄糖6磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶），直接抑制肝糖输出；通过激活细胞外信号调节激酶1/2信号途径来调节转录因子Foxo1，从而间接抑制肝糖输出；还可通过抑制炎性反应、改善胰岛素信号转导来增加小鼠3T3-L1脂肪细胞胰岛素敏感性。另外，cartonectin还可促进新生血管形成保护心肌；促进血管平滑肌细胞增殖；促进软骨祖细胞增殖进而促进软骨形成及发育；还可增加睾酮含量。

Cartonectin；肥胖；2型糖尿病；炎症

脂肪组织可以分泌多种脂肪因子，如脂联素、瘦素、抵抗素等，这些脂肪因子在代谢及免疫方面扮演着重要的角色，脂联素作为补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRP）家族成员之一，因其抗炎、增加胰岛素敏感性等作用引起人们的广泛关注。Maeda等[1]将经转化生长因子β1（TGFβ1）处理的小鼠胚胎成纤维细胞C3H10T1/2（多潜能细胞）表达的mRNAs与未经处理的C3H10T1/2表达的mRNAs通过抑制性消减杂交技术克隆出了鼠类cartonectin基因。由此发现cartonectin与脂联素具有高度同源性，但却可以发挥许多不同的作用。Cartonectin可能在糖尿病、肥胖、心血管疾病等发病机制中扮演重要的角色，本文对其结构、分布及作用作一综述。

1 Cartonectin的表达、分布及结构特点

研究人员首先在分化的3T3-L1细胞系发现了cartonectin 表达[2]。后来，在软骨、肾脏、结肠、小肠、胎盘、肺、脾、成纤维细胞、人单核细胞和树突状细胞中均发现了cartonectinmRNA的表达。近来研究发现，骨肉瘤、成软骨细胞瘤和骨巨细胞瘤中也存在cartonectinmRNA的表达[3]。

Cartonectin以高相对分子质量形式存在于血浆中，而在循环过程中又变性降解为低相对分子质量形式[2]。该基因在人和鼠中均有表达，人cartonectin基因位于常染色体5p13.2-13.1，基因代码为C1QTNF3[4-5]。Cartonectin的开放读码框由246个氨基酸（N端分泌信号肽、21个Gly-X-Pro重复序列构成的胶原结构域、C端球状结构域）组成，相对分子质量为26 000[2]。脂联素由244个氨基酸组成，包含N端的分泌信号肽、相邻的22个Gly-X-Pro重复序列构成的胶原结构域、C端球状结构域[6]。由此可见，cartonectin是脂联素的同源异构物，但两者功能却略有不同[7]。Cartonectin的22个氨基酸残基组成的信号肽在22位半胱氨酸处可断裂，因此cartonectin也是一种分泌蛋白[8]。

2 Cartonectin的作用

2.1 Cartonectin与2型糖尿病、肥胖 Choi等[9]研究发现，与正常糖耐量者相比，糖尿病前期、2型糖尿病患者血清cartonectin水平明显升高，且与糖尿病前期者相比，2型糖尿病患者血清cartonectin水平较高，代谢综合征患者血清cartonectin水平较无代谢综合征者明显升高。而Tan等[10]发现多囊卵巢综合征患者网膜脂肪组织及血清cartonectin水平下降，应用二甲双胍治疗后，水平上升。Li等[11]通过高脂饮食诱导胰岛素抵抗小鼠，然后注射小剂量链脲佐菌素诱导2型糖尿病小鼠，这两种小鼠附睾脂肪组织中cartonectinmRNA及蛋白表达均较正常组降低，注射胰高血糖素样肽-1激动剂后cartonectin表达均升高。对小鼠3T3-L1脂肪细胞的研究发现，cartonectin可通过抑制炎性反应、改善胰岛素信号转导通路来增加3T3-L1细胞胰岛素敏感性[12]。另外，经过不同浓度（0，10，50，250，1 250 μg/L）cartonectin 处理 12 h后，小鼠3T3-L1脂肪细胞分泌脂联素、瘦素最佳浓度为 250 μg/L，而经过不同时间（0，6，12，24，48 h），同一浓度（250μg/L）cartonectin处理后，最佳培养时间为24 h。相反，在构建的胰岛素抵抗小鼠3T3-L1脂肪细胞中脂联素、瘦素分泌明显下降，提示胰岛素抵抗可能抑制了cartonectin的作用[13]。并且，Wölfing等[14]证实cartonectin可促进小鼠3T3-L1脂肪细胞但不能促进人脂肪细胞中脂联素、抵抗素的分泌，而抵抗素与脂联素作用相反，因此推测cartonectin对组织胰岛素敏感性有重要的影响。研究发现，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中cartonectin水平与高瘦素水平成反比，而瘦素缺乏的ob/ob小鼠中cartonectin水平升高，并且正常小鼠及ob/ob小鼠经腹腔注射重组cartonectin后血糖均明显降低，表明cartonectin不依赖胰岛素发挥降糖作用[7，14]。进一步研究证实，cartonectin通过蛋白激酶B（Akt）信号转导通路抑制糖异生途径的关键酶葡萄糖6磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，直接抑制肝糖输出。Cartonectin还可激活细胞外信号调节激酶（ERK）1/2信号途径来调节转录因子Foxo1（肝脏Akt激活后通过Foxo1抑制肝糖异生），从而间接抑制肝糖输出。Yoo等[15]以83例代谢综合征患者及43名非代谢综合征者为研究对象发现，cartonectin与心血管危险因子（腰围、甘油三酯、总胆固醇、舒张压、血糖等）呈明显负相关，与年龄、估算的肾小球滤过率、脂联素呈正相关，与超敏C反应蛋白、白细胞介素-6无明显相关性，与代谢综合征的危险因素数目呈负相关，而2型糖尿病患者血清cartonectin与腰臀比、血糖、超敏C反应蛋白等呈正相关。对此，研究者假设，2型糖尿病及肥胖患者普遍存在胰岛素、瘦素抵抗，为克服这种代谢应激，cartonectin代偿性增加；其次，在不同糖耐量状态下，cartonectin的生理功能不同，cartonectin可降低非糖尿病者脂多糖诱导的巨噬细胞迁移抑制因子的释放，而对糖尿病患者无此影响；再者，2型糖尿病患者先前服用的各种不同药物可能对cartonectin浓度造成影响；通过有氧及抗阻运动后，心血管危险因子及cartonectin水平明显下降[15-16]。

2.2 Cartonectin与心血管疾病 Yi等[17]通过阻塞雄性小鼠左冠状动脉前降支建立心肌梗死模型后，与正常对照组相比，脂肪组织及血循环cartonectin水平均降低，通过腹腔内渗透泵重新泵入cartonectin后，心肌梗死后小鼠生存率、左室射血分数及左室内压变化速率均增加，左室舒张末期压力降低，表明cartonectin可恢复心肌梗死后的心功能并提高生存率；通过解剖心肌梗死模型心肌发现，与心肌梗死后未泵入cartonectin组相比，泵入组心脏体积明显减小，心肌缺血区心肌细胞/纤维化细胞比率明显增加，并且间质纤维化减少，TGF-β1的表达降低，非缺血区心肌细胞的体积增加，心脏功能改善和心肌梗死后的纤维变性减少，因此cartonectin在小鼠中可抵抗心肌重构。

新生血管生成是心肌梗死后心肌恢复的关键步骤，经过cartonectin处理的心肌梗死小鼠体内AMP活化蛋白激酶磷酸化无显著变化，但Akt激活的蛋白激酶磷酸化显著提高，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）的表达增加。但将cartonectin直接作用于人脐静脉内皮细胞（HUVEC）并没有促进后者形成管腔样结构及一氧化氮的产生，也没有刺激Akt、HIF-1α、VEGF的表达，表明cartonectin并非直接作用于血管内皮细胞来促进血管生成；而向HUVEC的培养基中加入经cartonectin处理的心肌细胞后，明显促进了HUVEC成管及一氧化氮的产生，并且Akt、HIF-1α、VEGF呈时间及剂量依赖性增加，向HUVEC培养基中加入磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂及VEGF受体拮抗剂CBO-P11，血管形成明显减少，表明cartonectin通过心肌细胞与内皮细胞间Akt-HIF-1α-VEGF信号途径促进新血管形成，从而保护心肌[17-18]。

经皮冠状动脉腔内血管成形术后血管再狭窄成为冠状动脉介入治疗的一大限制，血管狭窄主要是由于细胞外基质的大量合成导致新生内膜增生及血管重构，血管平滑肌是再狭窄病变的主要成分。最近一项研究证实，补体C1q和cartducin基因在球囊损伤的小鼠颈动脉中显著增多，而同一小鼠的对侧正常颈动脉中没有变化。研究者利用TGF-β1刺激小鼠体外培养的血管平滑肌细胞p53LMAC01后，分别于不同时刻测定cartonectin浓度，发现TGF-β1以时间依赖性方式刺激了cartonectin的表达，并于24 h达高峰，同时证实了cartonectin通过激活ERK1/2及p38丝裂原活化蛋白激酶C（MAPK）途径，促进血管平滑肌细胞p53LMAC01的增殖[19]。

由此可见，心肌梗死后补充cartonectin或预防心肌梗死后cartonectin抑制可能成为一个潜在的治疗心肌梗死的途径。

2.3 Cartonectin与软骨形成和软骨发育 Maeda等[3]发现cartonectin首先在小鼠胚胎生骨节中表达，并在软骨骺生长板的软骨细胞中高度表达，而生长板可根据软骨细胞分化程度分为3区：增殖区、肥大前区、肥大区，只于增殖区发现cartonectin表达，骨组织、成纤维细胞样细胞、成骨细胞样细胞中没有发现cartonectin表达。经重组cartonectin处理后，通过检测细胞增殖标记物5-溴脱氧尿嘧啶核苷，发现间叶软骨组细胞系N1511及软骨细胞系HCS-2/8的DNA合成水平呈剂量依赖性升高，且软骨祖细胞N1511数目增多。软骨祖细胞需通过高度有丝分裂形成软骨细胞，而PI3K/Akt及MAPK（下游主要成分ERK、c-Jun氨基末端激酶、p38MAPK）是主要的促有丝分裂途径。用cartonectin处理N1511后，发现ERK1/2、PI3K/Akt磷酸化增强，而对c-Jun氨基末端激酶、p38MAPK的磷酸化无影响，用U0126（ERK1/2通路阻滞剂）、LY294002（PI3K/Akt信号途径阻断剂）处理后，N1511的DNA合成水平明显下降，表明cartonectin活化了ERK1/2、PI3K/Akt信号途径，诱导细胞 N1511 增殖[3，18]。综上，cartonectin经ERK1/2、PI3K/Akt信号途径刺激软骨祖细胞增殖进而促进软骨形成及发育。

研究者将cartonectin AS-ODN（抑制cartonectin）加入软骨培养基中，与正常对照组比较，AS-ODN组软骨膜消失，消失处新的软骨形成，且Ⅰ型胶原蛋白、细胞黏合素C呈网状样堆积于成纤维样细胞周围，此结果预示cartonectin可能通过延缓软骨细胞的成熟肥大保护软骨膜功能[20]。

2.4 Cartonectin与生殖系统疾病 Cartonectin在TM3雄性小鼠睾丸间质细胞中特异性表达，重组cartonectin并没有刺激睾丸间质细胞增殖，但剂量依赖性的增加了睾酮含量，并且增加了P450细胞色素氧化酶mRNA（启动睾酮合成的关键酶）、StAR mRNA（介导睾酮合成速度）的转录及蛋白含量。伴随着睾酮的增加，TM3间质细胞内cAMP及cAMP反应元件结合蛋白的磷酸化增强，给予蛋白激酶A抑制剂H89抑制后，阻断了睾酮生成，说明cartonectin通过刺激cAMP/蛋白激酶A途径激活类固醇基因（StAR，P450细胞色素氧化酶）来增加睾酮含量[21]。

性激素对骨的生长必不可少，绝经后妇女因性腺功能障碍引发骨质流失而易患骨质疏松。雄激素如睾酮，对成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞的影响至关重要，睾酮缺乏也是男性罹患骨质疏松的主要原因之一。雄激素参与关节炎软骨组织再生的病理生理过程，结合前述cartonectin对软骨形成、发育及关节炎的作用，推测cartonectin可能在生殖系统和骨骼系统之间发挥调节器的作用。

综上所述，cartonectin作为一种新型的脂肪细胞因子，在糖尿病，肥胖，炎性反应及心血管疾病、软骨形成发育、生殖系统疾病等方面发挥了重要的作用，为糖尿病、心血管疾病等的发病机制和治疗提供了一个新的突破点，但cartonectin的具体临床作用还不清楚，有待将来进一步研究和探讨。

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A novel adipokine--cartonectin

Huang Qiao*，Bai Jie，Du Hongquan.*Liaocheng Clinical School of Taishan Medical University，Liaocheng 252000，China

Bai Jie，Email：baijiebnm@163.com

Cartonectin and adiponectin are similar in structure but different in function.Cartonectin reduces directly glucose output in rathepatocytes by suppressing the expression ofglucose-6-phosphatase and phosphoenolpyruvate carboxykinase and reduces indirectly glucose output by activating the extracellular signal-regulated kinase1/2 signaling pathway which has been shown to regulate transcription factors Foxo1 in the liverofmouse.Cartonectin improves insulin sensitivity of3T3-L1 adipocytesby inhibiting inflammation and ameliorating insulin signalling transduction.On the other hand，cartonectin can protect heart by promoting angiogenesisand proliferation ofvascularsmoothmuscle cell，promote cartilage progenitor cellproliferation and cartilage formation and development,increase testosterone levels.

Cartonectin；Obesity；Type 2 diabetesmellitus；Inflammation

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：264-267）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.014

252000 聊城，泰山医学院聊城临床学院（黄桥）；252000 聊城市人民医院（白洁，杜洪泉）

白洁，Email：baijiebnm@163.com

2015-01-21）