成纤维细胞生长因子21与胰岛素抵抗

冯静 魏亚聪 宋光耀

成纤维细胞生长因子21与胰岛素抵抗

冯静 魏亚聪 宋光耀

研究表明，成纤维细胞生长因子21（FGF21）可以改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性。其通过保护胰岛β细胞、与胰岛素协同、增强线粒体氧化、促进脂联素分泌等发挥作用。脑室内给予FGF21也可改善胰岛素敏感性。FGF21为治疗2型糖尿病、肥胖等疾病带来了新方向。

成纤维细胞生长因子21；胰岛素抵抗；胰岛素敏感性；线粒体氧化

随着经济的发展，2型糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化等疾病的发病率逐年上升。其中，糖尿病已经成为危害全球人类健康的第三类非传染性疾病。而胰岛素抵抗是2型糖尿病的中心环节。近期研究发现，成纤维细胞生长因子（FGF）21在改善胰岛素抵抗中占有重要地位。很多实验表明，FGF21一方面可以调节机体糖、脂代谢，另一方面可以有效改善机体胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性等。

1 FGF21的生物学作用

FGF21是FGF亚家族中的一员，以内分泌的形式对代谢进行调控。FGF21需要β-klotho蛋白参与，才能激活相应的成纤维细胞生长因子受体[1]。β-Klotho蛋白是FGF21受体复合物的重要组成部分，决定了FGF21作用的组织特异性。FGF21主要作用于肝脏、脂肪组织、胰腺、脑等部位。

FGF21在糖尿病小鼠模型中能抵抗食物诱导的肥胖、改善胰岛素敏感性，而且能增强脂肪的脂解作用、降低甘油三酯水平。因此，FGF21可能作为治疗肥胖、2型糖尿病等代谢病的候选药物[2]。

2 FGF21改善胰岛素抵抗的机制

2.1 FGF21保护胰岛β细胞 很多动物实验显示，胰腺腺泡细胞能够分泌FGF21，以自分泌的形式保护胰腺腺泡细胞的数量和功能[3]。提取出db/db小鼠完整的胰岛组织，置于葡萄糖（27mmol/L）和棕榈酸（0.4mmol/L）的混合培养基中48 h，葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力显著下降。在上述实验条件下，再加入FGF21（50 nmol/L），能够部分恢复胰岛的分泌功能，提高胰岛素浓度[4]。表明FGF21能够部分抵抗糖、脂毒性引起的β细胞功能受损。还有研究表明，在过度表达FGF21的转基因小鼠体内，胰高血糖素水平降低[5]。FGF21促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，降低血浆葡萄糖和甘油三酯水平，减轻β细胞的糖、脂毒性，从而延缓了β细胞凋亡速率。

与正常对照组相比，1型糖尿病与迟发型成人隐匿性糖尿病患者血清FGF21水平降低，且1型糖尿病患者体内FGF21水平更低[6]。FGF21与空腹C肽水平呈正相关，与β细胞自身免疫性抗体呈负相关。FGF21水平降低表明胰岛细胞功能受损。综上所述，FGF21对胰腺细胞有保护作用，1型糖尿病时体内胰岛细胞产生FGF21减少，从而使β细胞的功能进一步恶化。

2.2 FGF21与胰岛素的相互作用 2型糖尿病患者血清FGF21水平升高，机体糖耐量受损，脂质合成增加。表明在糖尿病状态下，FGF21对糖、脂代谢的调节作用受损。研究发现，FGF21可以作为预测糖尿病发生、发展的一个重要因子，其预测价值仅次于空腹血糖、餐后2 h血糖这些经典预测因素。提示在糖代谢失衡早期，循环中FGF21水平就已经升高，并且出现在糖尿病发生之前。这一现象与糖尿病患者高胰岛素血症、胰岛素抵抗相类似，提示FGF21抵抗可能也与糖尿病发生、发展有关，但仍需要更多研究来支持糖尿病早期存在FGF21抵抗的观点[7]。

胰岛素对FGF21表达水平的影响结果不一。有研究表明，在高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验中，高水平的胰岛素可以促进FGF21分泌，但是也有实验观察到低胰岛素状态下亦可以刺激FGF21分泌[8-10]。另有研究发现，FGF21与胰岛素具有协同作用[11]。与单独给予胰岛素相比，同时给予2型糖尿病动物模型db/db小鼠FGF21和胰岛素，葡萄糖转运蛋白（GLUT）4的转录水平提高了1倍。该研究还发现，GLUT的表达与胰岛素作用无关，而是由FGF21特异性调控的，且呈剂量依赖性。同时给予FGF21和胰岛素，较单独给予FGF21，GLUT1转录水平可以提高2.6倍。由此可见，FGF21与胰岛素相互作用，促进葡萄糖吸收、改善胰岛素抵抗，进而产生持久的降糖效应。

研究显示，FGF21可能是通过作用于胰岛素信号通路发挥作用的。FGF21可引起蛋白激酶B第473位丝氨酸残基磷酸化，使GLUT4表达增加，细胞内的GLUT4转位至细胞膜上，增加葡萄糖的转运，进而增强胰岛素的降糖效应[12-13]。而胰岛素与受体结合后，可以激活蛋白激酶C，进而激活细胞外信号调节激酶1/2途径，增强FGF21上调GLUT1的能力[14]。

肝脏特异性胰岛素受体基因敲除小鼠给予高脂饮食，在FGF21的作用下，血糖可以恢复至正常水平，胆固醇、甘油三酯水平没有明显改变。FGF21降血糖的作用是由于棕色脂肪组织摄取葡萄糖增加，白色脂肪棕色化，能量输出增加。由此可见，FGF21发挥降糖作用不是胰岛素依赖性的。但是FGF21不能有效降低循环中胆固醇、甘油三酯水平，脂代谢关键酶基因的表达也受到损伤，提示肝脏完整的胰岛素信号通路是FGF21发挥降脂作用所必需的。该研究表明，在调节糖、脂代谢方面，FGF21和胰岛素相关信号通路之间存在交叉，涉及胰岛素依赖机制和胰岛素非依赖机制[2]。

2.3 FGF21增强线粒体氧化 研究证实，线粒体功能紊乱与胰岛素抵抗的发生和发展密切相关，肥胖者和2型糖尿病患者体内参与线粒体正常生理功能的关键酶活性显著降低，如细胞色素C氧化酶、枸橼酸合成酶等，这些酶的活性受抑制使线粒体氧化能力受抑制，继而引起线粒体功能紊乱[15-16]。而FGF21可以增强线粒体氧化能力，导致氧耗量、柠檬酸合酶活性以及代谢相关基因表达增加。

动物实验表明，给予2型糖尿病动物模型ob/ob小鼠FGF21，持续皮下微量渗透泵输注，促进了AMP活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化。AMPK活化后，细胞内NAD+水平增加，激活NAD+依赖性去乙酰化酶沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1），导致其下游信号分子过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1α（PGC-1α）和组蛋白3去乙酰化，从而使脂肪细胞线粒体氧化能力增强[17]。PGC-1α是线粒体生物合成的中枢调节因子，可促进线粒体的生物合成，增强不同组织细胞的有氧呼吸功能。表明FGF21在脂肪细胞内可能通过激活AMPK和SIRT1调节能量平衡，进而增强线粒体的氧化功能。SIRT1过度表达的转基因小鼠体重减轻、空腹胰岛素和葡萄糖水平下降、糖耐量增强[18]。而抑制AMPK、SIRT1、PGC-1α活性，线粒体功能也会受抑制。

综上所述，FGF21增强脂肪细胞线粒体氧化能力主要是通过AMPK-SIRT1-PGC-1α途径发挥作用的，通过这一机制可以减轻氧化应激与细胞凋亡。

2.4 FGF21通过脂联素、瘦素发挥作用 FGF21改善胰岛素抵抗的作用，也可能是通过脂肪细胞因子如脂联素、瘦素等发挥的。研究报道，FGF21不仅影响这些脂肪细胞因子的分泌，还能调节机体对它们的反应性[19]。脂联素和瘦素可能是FGF21的下游信号分子。研究表明，FGF21可以调节脂联素的分泌及其受体表达水平，从而发挥降糖和胰岛素增敏效应[20]。脂联素和脂联素受体1也是通过活化AMPKSIRT1-PGC-1α途径促进线粒体生成、增强线粒体功能，进而改善胰岛素抵抗[21]。由此推测，FGF21与脂联素发挥作用的信号通路可能存在交叉。

饮食诱导的肥胖小鼠给予FGF21治疗，通过微渗透泵持续输注,按照每天每公斤体重1mg的剂量治疗14 d，结果显示循环瘦素水平降低，肝脏瘦素受体表达增加[22]。另外，FGF21需要在瘦素的参与下才能发挥降低肥胖小鼠体重的作用，这是因为db/db小鼠、ob/ob小鼠在FGF21的作用下，并不会出现体重下降的现象[12]。所以，FGF21和瘦素之间存在相互作用，但尚有待进一步研究。

2.5 FGF21的中枢调节作用 研究表明，与仅给予0.1%Tris-牛血清白蛋白缓冲液的高脂饮食大鼠相比，持续向高脂饮食大鼠侧脑室内注射FGF21，既可增加食物摄取，又能促进脂质氧化、增加活动量[23]。然而体重及体脂成分没有太大差别。另外，脑室内注射FGF21，可改善胰岛素敏感性，增强胰岛素对肝糖输出和糖异生基因的抑制作用，而对葡萄糖的利用没有影响。

实验证实，下丘脑弓状核内富含FGF受体，FGF21通过作用于此受体可发挥上述作用。同时胰岛素、瘦素等也可以作用于下丘脑，所以推测FGF21可能与这些因子之间存在着某种神经环路[24]。综上所述，FGF21有望通过中枢神经系统来治疗糖尿病，但是仍需要进一步研究。

总之，FGF21能够激活细胞外信号调节激酶1/2和蛋白激酶B，保护胰岛β细胞、促进胰岛素分泌、延缓细胞凋亡，显著改善外周胰岛素抵抗。FGF21也与脂联素、瘦素等多种因子之间存在相互作用，甚至通过作用于中枢，发挥改善胰岛素抵抗的作用。但是伴随FGF21出现的骨质流失等不良反应仍需进一步解决。FGF21有望通过改善胰岛素抵抗，成为预防、治疗2型糖尿病的新型药物靶点。

［1］Yie J，Wang W，Deng L，et al.Understanding the physical interactions in the FGF21/FGFR/beta-Klotho complex：structural requirements and implications in FGF21 signaling[J].Chem Biol Drug Des，2012，79（4）：398-410.

［2］Emanuelli B，Vienberg SG，Smyth G，et al.Interplay between FGF21 and insulin action in the liver regulatesmetabolism[J].J Clin Invest，2014，124（2）：515-527.

［3］Fon Tacer K，Bookout AL，Ding X，et al.Research resource：Comprehensive expression atlas of the fibroblast growth factor system inadultmouse[J].MolEndocrinol，2010，24（10）：2050-2064.

［4］Wente W，Efanov AM，Brenner M，et al.Fibroblast growth factor-21 improves pancreatic beta-cell function and survival by activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and Akt signaling pathways[J].Diabetes，2006，55（9）：2470-2478.

［5］Xu J，Stanislaus S，Chinookoswong N，etal.Acute glucose-lowering and insulin-sensitizing action of FGF21 in insulin-resistant mouse models--association with liver and adipose tissue effects[J].Am JPhysiol EndocrinolMetab，2009，297（5）：E1105-E1114.

［6］Xiao Y，Xu A，Law LS，et al.Distinct changes in serum fibroblast growth factor 21 levels in different subtypes of diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97（1）：E54-E58.

［7］Chen C，Cheung BM，Tso AW，etal.High plasma levelof fibroblast growth factor 21 is an Independent predictor of type 2 diabetes：a 5.4-year population-based prospective study in Chinese subjects[J].Diabetes Care，2011，34（9）：2113-2115.

［8］Mai K，Andres J，Biedasek K，et al.Free fatty acids link metabolism and regulation of the insulin-sensitizing fibroblast growth factor-21[J].Diabetes，2009，58（7）：1532-1538.

［9］Hojman P，Pedersen M，Nielsen AR，et al.Fibroblast growth factor-21 is induced in human skeletal muscles by hyperinsulinemia[J].Diabetes，2009，58（12）：2797-2801.

［10］Mai K，Schwarz F，Bobbert T，et al.Relation between fibroblast growth factor-21，adiposity，metabolism，and weight reduction[J].Metabolism，2011，60（2）：306-311.

［11］于丹，孙翠羽，孙国鹏，等.FGF-21与胰岛素在调节糖代谢过程中的协同作用及其机制[J].药学学报，2014，49（7）：977-984.

［12］Lee DV，Li D，Yan Q，et al.Fibroblast growth factor 21 improves insulin sensitivity and synergizeswith insulin in human adipose stem cell-derived（hASC）adipocytes[J].PLoSOne，2014，9（11）：e111767.

［13］Kong LJ，Feng W，Wright M，et al.FGF21 suppresses hepatic glucose production through the activation of atypical protein kinase Cι/λ[J].Eur JPharmacol，2013，702（1-3）：302-308.

［14］Woo YC，Xu A，Wang Y，et al.Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator：clinical perspectives[J].Clin Endocrinol（Oxf），2013，78（4）：489-496.

［15］Schrauwen-Hinderling VB，Kooi ME，Hesselink MK，et al.Impaired in vivo mitochondrial function but similar intramyocellular lipid content in patientswith type 2 diabetesmellitus and BMI-matched control subjects[J].Diabetologia，2007，50（1）：113-120.

［16］Yuzefovych LV，Musiyenko SI，Wilson GL，et al.Mitochondrial DNA damageand dysfunction，and oxidative stressareassociated with endoplasmic reticulum stress，protein degradation and apoptosis in high fat diet-induced insulin resistance mice[J].PLoSOne，2013，8（1）：e54059.

［17］Chau MD，Gao J，Yang Q，et al.Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism by activating the AMPK-SIRT1-PGC-1alpha pathway[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（28）：12553-12558.

［18］Li Y，Xu S，Giles A，et al.Hepatic overexpression of SIRT1 in mice attenuates endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in the liver[J].FASEB J，2011，25（5）：1664-1679.

［19］Antonellis PJ，Kharitonenkov A，Adams AC.Physiology and Endocrinology Symposium：FGF21：insights into mechanism of action from preclinical studies[J].JAnim Sci，2014，92（2）：407-413.

［20］Lin Z，Tian H，Lam KS，etal.Adiponectinmediates themetabolic effects of FGF21 on glucose homeostasis and insulin sensitivity in mice[J].Cell Metab，2013，17（5）：779-789.

［21］Iwabu M，Yamauchi T，Okada-Iwabu M，et al.Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca（2+）and AMPK/SIRT1[J].Nature，2010，464（7293）：1313-1319.

［22］Adams AC，Cheng CC，Coskun T，et al.FGF21 requires betaklotho to act in vivo[J].PLoSOne，2012，7（11）：e49977.

［23］Sarruf DA，Thaler JP，Morton GJ，et al.Fibroblast growth factor 21 action in the brain increases energy expenditure and insulin sensitivity in obese rats[J].Diabetes，2010，59（7）：1817-1824.

［24］Schwartz MW，Baskin DG.Leptin and the brain：then and now[J].JClin Invest，2013，123（6）：2344-2345.

Fibroblast grow th factor 21 and insulin resistance

Feng Jing*，Wei Yacong，Song Guangyao.*Graduate Institute of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050017，China

Song Guangyao，Email：sguangyao2@163.com

Studies show that fibroblastgrowth factor21（FGF21）plays an important role in improving insulin resistance and increasing insulin sensitivity.FGF21 can protect isletβ cells，synergizewith insulin，enhancemitochondrial oxidation and promote the secretion of adiponectin.Intracere-broventricular infusion of FGF21 can also improve insulin sensitivity.FGF21 providesanewway for the treatmentof type2 diabetes，obesity and soon.

Fibroblastgrowth factor21；Insulin resistance；Insulin sensitivity；Mitochondrialoxidation

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：268-270）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.015

050017 石家庄，河北医科大学研究生学院（冯静，魏亚聪），内科学教研室（宋光耀）；050051 石家庄，河北省人民医院内分泌科（宋光耀）

宋光耀，Email：sguangyao2@163.com

2015-03-08）