丙戊酸钠的合成*

吴长增，李公春，牛亮峰，何 琴，王 伟

（许昌学院 化学化工学院，河南 许昌461000）

丙戊酸钠（sodium valproate）化学名为2- 丙基戊酸钠，是一种不含氮的广谱抗癫痫药，对多种原因引起的惊厥，均有不同程度的对抗作用。对人的各型癫痫如对各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效[1-6]。丙戊酸钠口服吸收快而完全，主要分布在细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合。多用于其它抗癫痫药无效的各型癫痫病人，尤以小发作为最佳。丙戊酸在1882年由Burton 首次合成，1963 年Meunier 在筛选抗癫痫药物进行动物实验时，意外发现作为溶剂的丙戊酸本身有很强的抗癫痫作用，后来的实验结果证实丙戊酸的钠盐对电休克或化学方法诱导的癫痫有对抗作用[7]。

文献报道丙戊酸钠的合成路线主要有两种：以乙酰乙酸酯为原料，在K2CO3、相转移催化条件下与1- 溴丙烷缩合，再用醇钠脱乙酰基、水解、酸化、成盐等反应制得丙戊酸钠[8-11]。以丙二酸酯为原料，在醇钠条件下，与1- 溴丙烷发生亲核取代，再经碱性水解、酸化、脱羧、成盐而制得丙戊酸钠[12-15]。第一种方法由于乙酰乙酸酯衍生物进行酸式分解时总免不了要伴随有部分酮式分解。因此，要制备取代乙酸时最好用丙二酸酯合成法。第二种方法文献[12-14]报道的方法加料顺序是先加入丙二酸酯和1- 溴丙烷，然后加入醇钠，1- 溴丙烷就会与醇钠发生生成醚的副反应，影响烷基化反应正常进行。本实验以丙二酸二乙酯为原料，经烷基化、水解、酸化、脱羧、成盐合成丙戊酸钠。本实验烷基化反应过程中，先让乙醇钠与丙二酸二乙酯反应生成丙二酸二乙酯二钠盐，反应完成后再加入1- 溴丙烷，这样可以减少生成醚的副反应的发生。在碱性条件下水解二丙基丙二酸二乙酯生成二丙基丙二酸二钠盐，用乙醚洗涤除去杂质，这样操作有利于合成高质量的产品。丙戊酸钠合成路线如下：

1 材料与方法

1.1 主要仪器和试剂

FTIR-650 型傅里叶变换红外光谱仪（天津港东科技发展股份有限公司）；LC 恒温磁力搅拌器（巩义市英峪予华仪器厂）；SHZ-D 型循环式多用真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）；XT-4A 型显微熔点测定仪（北京科仪电光仪器厂）；RVO5-ST 旋转蒸发仪（德国IKA 公司）。

无水乙醇、钠、邻苯二甲酸二乙酯、丙二酸二乙酯、1- 溴丙烷、NaOH、浓HCl，所用试剂均为分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 绝对乙醇的制备 在250mL 三口瓶中加入100mL 无水乙醇和2g 钠，加入2～3 粒沸石。金属钠消失后，加入4g 邻苯二甲酸二乙酯，回流10min。取下冷凝管，改成蒸馏装置，按收集无水乙醇的要求进行蒸馏，得到绝对乙醇79mL。

1.2.2 二丙基丙二酸二乙酯的制备 在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的100mL 三口瓶加入前面制得的绝对乙醇40mL，搅拌下慢慢加入2.62g 金属钠。开始产生大量气泡，温度计示数缓慢升高，金属钠缓慢消失，温度计示数可以升高到80℃左右，仍有一小部分不溶解，微热至回流状态，直到金属钠完全反应。降温到60℃，缓慢滴加7.60mL 丙二酸二乙酯，10min 滴加完毕，滴加过程中，溶液浅黄色较稠并且有白色固体物质生成，加热回流2h。冷却至70℃时，缓慢滴加11.50mL 正溴丙烷，滴加过程中，溶液颜色由浅黄色变为黄色浑浊，滴加过程中要慢，否则温度计示数会升高，滴完需要大约20min，加热回流3h，有大量淡黄色固体溴化钠生成，冷却后，抽滤，用少量工业酒精洗涤布氏漏斗中的NaBr，得二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液。

1.2.3 二丙基丙二酸的制备 在250mL 三口瓶中加入前面制得的二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液和NaOH 溶液（NaOH 8g 溶于45mL 水），加热回流4h。将实验装置改为蒸馏装置，蒸出的液体体积约为45mL 左右。冷却至室温后，15mL×2 乙醚洗涤两次，将下层溶液用浓HCl 酸化至pH 值为1，静置，析出白色固体，抽滤，干燥，得二丙基丙二酸，熔点：155～158℃。

1.2.4 2- 丙基戊酸的制备 在装有温度计和回流冷凝管的100mL 三口瓶中加入前面制得的二丙基丙二酸，加入2～3 粒沸石。加热至内温180℃，待反应物全部熔化，无CO2气体逸出时，停止加热。减压蒸馏，收集100～102℃/1.1 kPa 的馏分，即得无色透明的2- 丙基戊酸液体。

1.2.5 丙戊酸钠的制备 将上步制得的2- 丙基戊酸置于小烧杯中，搅拌下滴加15%NaOH溶液至pH值为8～9，注意不得有沉淀出现。旋蒸浓缩至干，得丙戊酸钠白色固体3.7g，总收率为45.1%。

2 结果与讨论

2.1 产物及中间体红外数据分析

在FTIR-650 型傅里叶变换红外光谱仪上对产物及中间体进行红外光谱测试，用KBr 压片法对二丙基丙二酸和丙戊酸钠进行红外光谱测试，用液膜法对2- 丙基戊酸进行红外光谱测试。二丙基丙二酸 红 外 吸 收 峰 数 据 如 下：3409.5，3093.3，2966.6，2940.7，2878.3，2620.8, 1707.7，1411.6，1290.4，1234.2，1157.1，918.0，675.0cm-1，与标准图谱一致[13]。丙戊酸红外吸收峰数据如下：3104.8，2960.0，2935.6，2874.5，1706.1，1465.6，1415.5，1251.6，1214.9，1106.9，943.0cm-1，与标准图谱一致[16]。丙戊酸钠红外吸收峰数 据 如 下：3426.9，2959.0，2931.4，2872.6，1554.1，

1445.1，1417.0，1376.9，1311.4，1106.9，862.0，756.0cm-1，与标准图谱一致[17]。二丙基丙二酸、丙戊酸和丙戊酸钠红外光谱图数据的特征符合相应化合物。

2.2 丙戊酸钠合成的讨论

合成丙戊酸钠的第一步是烷基化反应，用钠与过量的乙醇反应制备乙醇钠溶液，如果有水存在，就会与乙醇钠反应生成NaOH，影响反应的进一步进行。因此，烷基化反应要求进行无水操作，要对无水乙醇进行除水，采用加钠进行除水，制备绝对乙醇。由于丙二酸二乙酯分子中亚甲基上的两个氢都具有酸性，与两倍量的乙醇钠作用生成碳负离子，然后碳负离子作为亲核试剂与两倍量的1- 溴丙烷发生亲核取代反应，生成二丙基丙二酸二乙酯，同时生成大量NaBr。NaBr 不溶于乙醇，可以通过减压过滤的方法除去，得到二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液。文献[12-14]报道的方法加料顺序是先加入丙二酸酯和1- 溴丙烷，然后加入醇钠，1- 溴丙烷就会与醇钠发生生成醚的副反应，影响烷基化反应正常进行。本实验在烷基化反应过程中，先让乙醇钠与丙二酸二乙酯反应生成丙二酸二乙酯二钠盐，反应完成后再加入1- 溴丙烷，这样可以减少生成醚的副反应的发生。

第二步是水解反应，由于二丙基丙二酸二乙酯不溶于水，不要除去二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液中的乙醇溶剂。直接加入NaOH 水溶液进行水解，回流状态下反应，二丙基丙二酸二乙酯在乙醇和水的混合液中有一定的溶解度，这样可以保证水解反应在均相中进行，有利于水解反应的进行。

第三步是酸化反应，第二步反应得到的是二丙基丙二酸二钠盐，使用浓HCl 进行酸化，生成二丙基丙二酸。由于第一步反应中乙醇钠和1- 溴丙烷都稍微过量，两者反应会生成乙基丙基醚，二丙基丙二酸不能保证完全反应；第二步水解反应也可能水解不完全，剩余少量未水解的二丙基丙二酸二乙酯，在酸化前蒸馏除去乙醇，然后用乙醚洗涤除去上述杂质。

第四步是脱羧反应，二丙基丙二酸在加热条件下会失去一个羧基，生成丙戊酸液体。经过减压蒸馏，可以得到丙戊酸。

最后一步是成盐反应，将丙戊酸与15%NaOH溶液进行酸碱反应，生成丙戊酸钠，旋蒸脱溶，即可得到丙戊酸钠。

3 结论

由无水乙醇制备绝对乙醇，再与钠作用生成乙醇钠，进一步与丙二酸二乙酯反应，经与1- 溴丙烷烷基化、碱性条件下水解、HCl 酸化、加热脱羧、与NaOH 成盐合成了丙戊酸钠，总收率为45.1%。该合成方法操作简单，适合工业化生产。

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