丙型肝炎肝移植患者的治疗指南

曹毅（译），宋红丽（审校）（.天津医科大学第一中心临床学院，天津 3009；.天津市第一中心医院器官移植中心，天津 3009）

1 引 言

丙型肝炎病毒（HCV）感染是引发慢性肝脏疾病的一个主要原因。HCV感染可以产生十分广泛的长期影响，从最微小的变化到广泛肝纤维化，甚至产生肝硬化伴或不伴有肝细胞癌（HCC）。世界上慢性HCV感染的人数约为1.6亿，在近20年里，对于HCV相关肝移植病患者的临床重视程度已经有了明显的进展。本文节选临床治疗指南，围绕丙型肝炎（丙肝）患者肝移植术前以及肝移植术后丙肝复发提出治疗建议，给临床从事肝移植工作人员一定的指导。

2 有肝移植指征的患者

肝移植是终末期肝病患者的治疗方案之一。然而，移植后移植物再感染导致的丙肝复发是普遍的［1］。因此等待肝移植的患者如果有机会进行抗病毒治疗并且能获得持续病毒学应答（SVR），则可预防移植肝再次感染丙肝［2-4］。但目前有超过半数的患者存在干扰素（IFN）联合利巴韦林（RBV）双联治疗方案的禁忌证，且进展期肝病患者的治疗效果通常较差。对于因肝癌而需做肝移植的患者，若肝功能维持在Child-Pugh A级，有进行抗病毒治疗的适应证；Child-Pugh B级的肝硬化患者，在有经验的肝病中心可根据患者个体情况，慎重考虑抗病毒治疗，特别是对于那些感染HCV 2、3型，或处于HCV RNA低限水平，预测具有良好治疗应答的患者。Child-Pugh C级的肝硬化患者，现有的干扰素为基础的抗病毒方案发生严重并发症的风险高，不建议使用［2-4］。

严重肝脏疾病患者可在移植前尽快开始抗病毒治疗，以达到获得SVR的目标［4］，或者至少在移植时使血清中HCV RNA转阴［2-3］。治疗可从小剂量的聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和RBV开始，慢慢增加剂量，或使用全剂量。有超过50%的全剂量使用患者治疗过程中会减少剂量和中断治疗。终末期肝病患者由于门静脉高压，特别容易出现血液学不良反应（如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）。因此，治疗过程中需密切监测和进行剂量调整。使用生长因子（如促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子）可能有助于控制血液学方面的不良反应。没有公开数据表明对于等待肝移植的进展期肝病患者可使用蛋白酶抑制剂（PIs）为基础的治疗方案。Telaprevir （TVR）和Boceprevir （BOC）是第一代直接抗病毒药（DAAs），都有肝脏毒性，且会增加严重感染的风险，因此在这组患者中应用时应特别高度警惕上述不良反应的发生。

建 议

（1）等待肝移植的患者，如果条件许可，应该采取抗病毒治疗，可预防移植肝再感染 （推荐B2）。

（2）等待肝移植的患者采取抗病毒治疗的目的是获得持续病毒学应答（SVR），或者至少在移植时使血清中HCV RNA转阴（推荐C2）。

（3）对Child-Pugh B级的肝硬化患者，有经验的肝病中心可根据患者个体情况，慎重考虑抗病毒治疗，特别是预测具有良好应答的患者（推荐C2）。

（4）对Child-Pugh C级的肝硬化患者，现有的干扰素为基础的抗病毒方案发生危及生命并发症的风险高，不建议使用（推荐A1）。

（5）治疗可从低剂量的PEG-IFN和RBV开始，慢慢增加剂量，或使用全剂量。超过50%的全剂量使用患者需要减少剂量和中断治疗（推荐C2）。

3 肝移植后HCV感染复发

对于肝移植时HCV RNA阳性的患者丙肝复发是普遍的［1］。HCV相关肝脏疾病在肝移植患者体内发展迅速，大约三分之一的患者移植后5年内发展为肝硬化［5-6］。成功的治疗会对移植物和患者的存活产生积极影响［7］。

对于肝移植后HCV复发的患者，一旦慢性肝炎的诊断成立或有组织学的证据就应考虑抗病毒治疗。这些患者比再感染和急性期肝炎患者更有条件，更适合抗病毒治疗。例如减少免疫抑制剂的用量，改进临床状况来确保其耐受性更好，以及在以干扰素为基础的治疗上降低了继发移植物排斥的风险。肝移植术后1年若出现严重的肝纤维化或门脉高压，预示着疾病进展快速和有移植物失功的风险，是紧急进行抗病毒治疗的指征［8-9］。而处于非进展期肝病的患者，如肝纤维化局限于汇管区且无门脉高压症，治疗的指征需平衡将持续的病毒清除与抗病毒治疗过程中出现的相关并发症的发生风险。纤维化较少的患者比进展性肝病患者更容易获得SVR。

虽然基于肝移植后患者PI三联治疗已经有了初步报告，但是公认的PEG-IFN/RBV双联治疗的有效数据也是有限的。移植后双联治疗获得SVR的可能性只有30%，而感染HCV基因2或3型的患者比1型的患者反应率更好［10-12］。肾功能不全在肝移植患者中常见的RBV的剂量需要进行相应调整。在HBV感染的移植治疗中PEG-IFN /RBV的疗效较低，部分原因是由于不良反应发生率较高，与频繁调整剂量和治疗中断有关。

贫血是中断治疗的最常见原因，占10%～40%［10-11］。因此，有专家建议使用促红细胞生成素（EPO），但没有证据支持IFN治疗的SVR率会随之提高。在IFN治疗期间，因为移植排斥反应的发生可能导致肝功能异常［13］。当抗病毒治疗过程中肝功能明显恶化时，应该使用肝活检进行病因诊断和指导治疗。没有证据表明对于采用双联疗法无法获得SVR的患者应用小剂量PEG-IFN维持治疗是有效的。

对移植后药物间的相互作用要尤为关注。IFN和RBV二者没有相互作用。PIs、TVR和BOC是肝细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的有效抑制剂，而CYP3A4是负责他克莫司（FK506）和环孢素（CoA）代谢的主要酶。当加入PI时，这些药物会导致FK506或CoA的血药浓度急剧增加［14-15］。因此，一个含PI的治疗方案要求直接减少使用CoA和FK506的剂量。此外，停止PI时需要立即恢复治疗前的免疫抑制剂用量。

建 议

（6）对于肝移植后HCV感染复发的患者，一旦慢性肝炎的诊断确立或有组织学的证据就应开始抗病毒治疗（推荐B2）。

（7）肝移植术后1年若出现严重肝纤维化或门脉高压症，预示着疾病的快速进展和移植物失功，是紧急进行抗病毒治疗的指征（推荐B2）。

（8）感染HCV基因1型患者，可以使用PI为基础的三联疗法，但必须频繁地监测及调整FK506和CoA的剂量（推荐B1）。

（9）移植排斥反应较少见，但可能发生在IFN-α治疗过程中（推荐C2）。当抗病毒治疗过程中肝功能明显恶化时，应进行肝活检（推荐C2）。