急性胃黏膜损伤保护性因子的研究进展

(聊城市人民医院，山东聊城 252000)

急性胃黏膜损伤(AGML)是人体遭受严重创伤、危重疾病以及严重心理障碍等应激状态时发生的急性胃黏膜糜烂、溃疡、出血和穿孔。AGML一旦发生进展迅速，可危及患者性命。有报道称颅脑损伤后4 h内AGML发生率为40% ～80%［1］。AGML的机制相当复杂，目前认为是胃黏膜的损伤性因子与保护性因子的失衡，最终导致胃黏膜损伤并影响其修复。现就AGML保护性因子的研究进展综述如下，以期指导AGML的预防与治疗。

1 达成共识的胃黏膜保护性因子

目前有关AGML的保护性因子研究较多，已被证实的保护性因子有前列腺素、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、表皮生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子 α(TGF-α)、多巴胺、生长抑素、热休克蛋白70、氨基己糖等。其中SOD能清除氧自由基，抑制胃黏膜的脂质过氧化反应［2］;表皮生长因子具有抑制胃酸分泌的作用［3］;血管内皮生长因子具有促进胃黏膜上皮细胞增生及维持黏膜完整的作用［4］;TGF-α可增加胃黏膜血流及PGE2合成等［15］;多巴胺能减轻应激诱发的胃黏膜损害，但作用机制不明［5］;生长抑素能封闭Ca2+通道，降低兴奋性［6］。前列腺素能增加胃粘膜血流量，刺激粘液和H2CO3分泌，促进上皮细胞更新，改善细胞钠泵功能，提高胃粘膜的抗损伤能力，还有抑制胃酸分泌和清除氧自由基的功能［7］、NO作为内源性血管扩张剂，通过维持胃粘膜血流而发挥粘膜保护作用［8］;研究证实大鼠的急性胃溃疡与热休克蛋白70的表达有关［9］、胃黏膜氨基己糖含量作为判断胃黏膜屏障功能，确定药物疗效的重要生化指标之一［10］。

2 新型胃黏膜保护性因子

近年研究发现的胃黏膜保护性因子主要有三叶草因子家族(TFF)、胃癌下调基因(GDDR)、促生长素等。

2.1 TFF TFF是重要的胃黏膜保护和修复分子，可通过调节胃黏膜细胞的增殖、分化和凋亡，促进细胞—细胞黏附以及细胞—基质黏附，促进细胞迁移，调节黏蛋白和胃酸分泌，促进胃黏膜损伤后新生血管形成。TFF可分为 TFF1、TFF2和 TFF3，TFF1主要由胃窦和胃体的隐窝及表层上皮的黏膜细胞产生;TFF2主要分布于远端胃和下段十二指肠腺，TFF3分布于肠黏膜。研究发现，酒精引起的胃黏膜损伤早期即存在TFF1的表达上调，促进胃黏膜修复［11］。TFF1的启动、促迁移、诱导作用主要依赖于大鼠肉瘤和细胞外调节蛋白激酶的激活，并与表皮上皮细胞因子酪氨酸激酶信号途径紧密相关。TFF2分子可通过COX-2和PGE2途径发挥胃黏膜保护功能［12］。TFF3是一种新型生长因子类多肽物质，Zheng等［13］研究证实TFF3可通过激活Twist基因使胃癌SGC7901细胞系迁移能力增强，加速胃黏膜修复。"重组肠三叶肽"作为一类新药已投入临床，Xu等［14］通过基因重组技术，证实其能减轻烧伤后小鼠胃肠黏膜损伤，促进肠黏膜修复。

2.2 GDDR GDDR高表达于胃肠道黏膜上皮小凹细胞，可与 TFF1、TFF2特异性结合共同特异表达于正常胃黏膜上皮。其表达水平受IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、TGF-β1等炎性因子的调节，IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ 可下调 GDDR 的表达水平，TGF-β1可显著上调GDDR的表达［15］。在SGC-7901细胞系中过表达的GDDR基因可明显上调TFF1基因的表达水平，干涉TFF1的表达可明显抑制GDDR基因过表达的功能效应［16］。

2.3 促生长素 促生长素是迄今发现的唯一的生长激素释放激素受体的天然配体，不仅具有增加食欲、促进胃动力的作用，也是一种胃黏膜保护因子，蒋淼等［17］通过实验证实促生长素的胃黏膜保护作用可能由辣椒素—敏感感觉神经上的辣椒素受体介导。

2.4 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) bFGF是具有强烈促增殖和分化作用的细胞生长调节因子。研究发现胃黏膜损伤触发高分子量的bFGF表达［18］。bFGF可修复微血管网及结缔组织，重建胃黏膜结构。研究发现，正常胃黏膜组织内内源性bFGF呈弱阳性，在胃溃疡急性期呈强阳性，而溃疡愈合阶段其表达逐渐减弱［19］。bFGF的表达可刺激上皮细胞移行、增生，促进成纤维细胞、血管内皮细胞增殖及胞外基质形成，促进溃疡修复。

2.5 血红素氧合酶(HO-1) HO-1是催化血红素降解为CO、Fe2+和胆红素的限速酶，在机体的抗炎症、抗氧化损伤中发挥重要作用［20，21］。研究显示，幽门螺旋杆菌(Hp)感染后，胃上皮细胞可反馈性表达HO-1从而在一定程度上对抗Hp感染所诱导的氧化应激损伤［22，23］。因此，以 HO-1为出发点研发相应的诱导剂，可能对HP感染所导致的胃黏膜损伤具有重要意义。

综上所述，TFF、GDDR等新型胃黏膜保护性因子的发现可为AGML的预防与治疗提供新思路，但这些因子之间的作用机制错综复杂，有待于进一步研究。

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