类风湿关节炎并发淋巴瘤的临床特征

刘　娣，郭万珍，蔡华聪，费允云，张　文，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)是起源于淋巴结或淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，可以发生于身体任何部位，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。目前，RA并发ML的报道并不多见，为进一步认识RA并发ML的临床特点，本文总结北京协和医院近10年来RA并发ML患者的临床特点，以提高对RA并发ML的认识。

对象和方法

对象

研究对象为2005年1月至2014年11月在北京协和医院确诊为RA并发ML的患者。所有RA患者均满足1987年美国风湿病学会诊断标准[1]。ML诊断标准采用2008年世界卫生组织恶性血液病的分型指南，将ML分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。HL包括经典型HL和结节性淋巴细胞为主型HL；NHL包括B细胞ML和NK/T细胞ML[2]。

方法

收集患者的基本信息、发病年龄、病程、临床症状，实验室指标，组织学病理及临床结局。

统计学分析

采用SPSS13.0软件进行统计分析，两两比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般资料

2005年1月至2014年11月北京协和医院住院患者中确诊为RA者2093例，男性520例，女性1 573例；其中11例并发ML，发生率为0.53%；男性4例，发生率为0.76%，女性7例，发生率为0.45%，男女发生率差异无统计学意义(P>0.05)。RA确诊年龄为25～67岁，平均(48.18±12.66)岁；ML确诊年龄为49～75岁，平均(65.55±8.07)岁。RA确诊到诊断ML病程平均(17.36±10.03)年(2～40年)(表1)。

临床表现

RA并发ML的RA特点：11例患者均有关节疼痛，8例出现关节畸形；1例有关节外表现，为肺间质纤维化。11例患者中，1例继发干燥综合征，表现有口干、眼干、脱发、腮腺肿大；1例继发股骨头坏死。RA并发ML首发症状见表1。

表1　类风湿关节炎并发淋巴瘤临床表现

t0：类风湿关节炎确诊年龄；t1：淋巴瘤确诊年龄；t0-ML：类风湿关节炎确诊到淋巴瘤确诊时间

RA并发ML的ML特点：淋巴结肿大者6例，脾大者2例，发热4者例；出现结外受累者7例，包括消化系统1例、骨髓1例、皮下组织2例、黏膜组织3例。5例仅有结外受累，3例仅有淋巴结受累。

实验室检查

11例患者中，类风湿因子阳性10例，阴性1例(该例患者既往类风湿因子为阳性)。8例患者检查了C反应蛋白(C reactive protein，CRP)，其中7例明显升高，1例正常。9例患者检查了红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，均明显升高。抗核抗体阳性2例，抗SSA抗体阳性2例，抗SSB抗体阳性1例。免疫球蛋白(Ig)升高3例，其中IgG升高1例，IgA升高3例，IgM升高2例。4例进行了补体(C3、C4)检查，1例C3降低，2例C4降低。血常规检查：白细胞计数减低5例，血红蛋白减低1例，血小板计数减低者2例，其中全血细胞均减少者1例。11例患者中，5例患者进行肿瘤相关标志物检查，检查CA242、CA19-9、CEA者5例，检查CA50者2例，检查甲胎蛋白者2例，检查CA72-4者2例，检查前列腺特异抗原者3例，检查CA15-3者2例，检查CA125者2例，仅有2例CA125升高(表2)。

淋巴瘤病理类型及分期

11例患者中，HL 0例，NHL 11例；且淋巴结结外受累多见，共6例，占54.5%(6/11)；其中B细胞来源10例，黏膜相关淋巴组织来源者3例，滤泡型1例，弥漫大B细胞型6例；T细胞来源1例。取材自淋巴结6例，胃体1例，骨髓1例，舌根部肿物2例，前额部肿物1例。临床分期：NHL中1例为ⅠA期，3例为ⅡA期，1例ⅢA期，5例ⅣA期，1例为IVB期(表3)。

治疗

应用糖皮质激素者9例；应用甲氨蝶呤(MTX)4例，其中1例服用4年，1例服用1年，1例服用6个月，1例未规律服用(每年发作1～2次，发作时应用)；环磷酰胺(CTX)1例，服用5个月；来氟米特(LEF)4例，1例服用5年，2例服用3年，1例服用3个月；柳氮磺吡啶(SASP)1例，服用1年余；硫酸羟氯喹(HCQ)1例，服用2年；雷公藤5例，1例服用10余年，1例服用3年余，1例服用2年，2例服用1年；沙利度胺1例，服用1年。10例患者在诊断NHL后应用了CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案化疗，1例患者诊断后手术治疗；1例死亡，该患者在1程化疗后死亡，死亡原因考虑为感染及消化道出血导致呼吸、循环衰竭；7例患者随访1年，经化疗后病变缩小或消失；1例经5程化疗病变好转后，半年未予就诊及治疗病情再次复发，随诊1年后病变缩小；1例3程化疗后未随访，1例手术后随访1年未予化疗未复发(表3)。

讨　　论

表2　类风湿关节炎并发淋巴瘤患者类风湿关节炎临床表现和治疗

表3　类风湿关节炎并发淋巴瘤患者淋巴瘤病理检查、治疗和转归

CHOP：环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松；CVP：环磷酰胺、长春地辛、泼尼松；CE：卡铂、拉司太特；DIEC：地塞米松、依托泊泔、波贝、美司钠；FND：福达华、米托蒽醌、地塞米松；ABVD：艾达生、博来霉素、西艾克、卡达巴嗪

有研究显示，RA患者发生肿瘤的风险明显增高，包括肺癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，而NHL中的弥漫B细胞淋巴瘤通常与RA相关[3-9]。本研究11例患者中6例为弥漫B细胞淋巴瘤。RA并发ML的发病机制并不清楚，最普遍的学说是长期通过抗原或病毒，刺激B细胞结合局部炎症，使免疫力下降，从而减少免疫细胞监测，导致恶性B细胞淋巴瘤的风险增加[10-11]。在RA治疗过程中，免疫抑制剂(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子拮抗剂等)的应用可能会增加RA并发ML的风险[12-14]。但是，目前用于治疗RA的潜在毒性药物使ML风险增加还是慢性炎性本身(尤其是长期存在和严重的疾病)导致ML风险增加尚无定论。多数研究认为，最严重的RA患者接受毒性最高的药物是ML发展的潜在因素，这使得关于ML问题更多考虑与药物的毒副作用相关，而没有考虑到疾病本身活动的风险[3，5-7，15-17]。法国Mariette等[17]的研究具体评估了30 000例患者应该甲氨蝶呤的风险，且对RA服用甲氨蝶呤的患者随访3年，发现25例ML，该研究得出的结论是两者并没有关联。Wolfe和Michaud[18]研究了19 562例RA患者，其中68%的患者服用甲氨蝶呤，观察到95例ML患者，结论为未发现统计学意义。本文11例患者中有4例患者应用MTX，且服用最长者4年，最短者几个月，尚不能提示药物与ML风险的相关性。Baecklund等[19]的研究结果表明，传统的非甾体抗炎药治疗包括MTX，并非RA并发恶性ML的风险因素，非甾体抗炎药并未导致ML的风险增高，而疾病的高活动度导致ML的风险似乎更高。本文发现11例RA患者并发ML，11例患者中有10例患者炎性明显升高，且11例RA患者均处于多年正规抗风湿治疗中，经治疗后炎症反应仍较明显，因此，临床上CRP、ESR等炎性指标持续增高的患者应警惕ML的可能。

本研究中有1例以淋巴结肿大起病，其他病例均为结外表现，可见ML的临床表现复杂，临床诊断困难，因此在临床工作中应密切随诊监测病情的变化，警惕ML发生。在总结此次病例时发现，11例患者中有10例患者ML在诊断RA多年后出现，最长达40年，平均在RA诊断后15年左右，Geborek等[20]发现NHL平均发生在RA诊断28年后和肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗后180～570 d，因此ML更容易出现在长病程的RA患者中。ML发病率增加的病因仍然很难确定，在此基础上对于RA患者的护理标准、积极的治疗，以及减少疾病活动应该持续下去。

总之，RA并发ML比普通人群风险高；ML可引起复杂的临床表现，临床医生应引起重视，以免漏诊。如果RA患者病情活动时间长，出现不明原因发热、组织肿物、淋巴结肿大，要尽早行淋巴结活检、骨髓穿刺和病变部位活检以明确ML是否存在。

[1]陈灏珠，林果为.实用内科学[M].13版.北京：人民卫生出版社，2009：2708-2716.

[2]Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoidtissue[M].Lyon：IARC，2008.

[3]Mellemkjaer L，Linet MS，Gridley G，et al.Rheumatoid arthritis andcancer risk[J].Eur J Cancer，1996，32：1753-1757.

[4]Franklin JP，Symmons DP，Silman AJ.Risk of lymphoma in patientswith RA treated with anti-TNFalpha agents[J].Ann Rheum Dis，2005，64：657-658.

[5]Ekstrom K，Hjalgrim H，Brandt L，et al.Risk of malignant lymphomasin patients with rheumatoid arthritis and in their first-degree relatives[J].Arthritis Rheum，2003，48：963-970.

[6]Gridley G，McLaughlin JK，Ekbom A，et al.Incidence of cancer amongpatients with rheumatoid arthritis[J].J Natl Cancer Inst，1993，85：307-311.

[7]Tennis P，Andrews E，Bombardier C，et al.Record linkage to conductanepidemiologic study on the association of rheumatoid arthritis and lymphoma in the Province of Saskatchewan，Canada[J].J Clin Epidemiol，1993，46：685-695.

[8]Baecklund E，Sundstrom C，Ekbom A，et al.Lymphoma subtypes in patients with rheumatoid arthritis：increased proportion of diffuse large B cell lymphoma[J].Arthritis Rheum，2003，48：1543-1550.

[9]Thomas E，Brewster DH，Black RJ，et al.Risk of malignancy among patients with rheumatic conditions[J].Int J Cancer，2000，88：497-502.

[10] Starkebaum G.Rheumatoid arthritis and lymphoma：risky business for B cells[J].J Rheumatol，2007，34：243-246.

[11] Mackay IR，Rose NR.Autoimmunity and lymphoma：tribulations of B cells[J].Nat Immunol，2001，2：793-795.

[12] Askling J，Fored CM，Baecklund E，et al.Haemato-poietic malignancies in rheumatoid arthritis：lymphoma risk and characteris-tic after exposure to tumour necrosis factor antagonists[J].Ann Rhcum Dis，2005，64：1414-1420.

[13] Hellgren K，Iliadou A，Rosenquist R.Rheumatoid arthritis，treatment with corticosteroids，and risk of malignant lymphomas results from a casc-control study[J].Ann Rheum Dis，2010，69：654-659.

[14] Wolfe F，Michand K.Lymphoms in rheumatoid arthritis：the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18527 patients[J].Arthritis Rheum，2004，50：1740-1752.

[15] Tavani A，La Vecchia C，Franceschi S，et al.Medical history and risk of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphomas[J].Eur J Cancer Prev，2000，9：59-64.

[16] Becker N，Deeg E，Rudiger T，et al.Medical history and risk for lymphoma：results of a population-based case-control study in Germany[J].Eur J Cancer，2005，41：133-142.

[17] Mariette X，Cazals-Hatem D，Warszawki J，et al.Lymphomas in rhermatoid arthritis patients treated with methotrexate：a 3-year prospective study in France[J].Blood，2002，99：3909-3915.

[18] Wolfe F，Michaud K.The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in19，562 patients during 89，710 person-years of observation[J].Arthritis Rbeum，2007，56：1433-1439.

[19] Baecklund E，Iliadou A，Askling J，et al.Association of chronic inflammation，not its treatment，with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2006，54：692-701.

[20] Geborek P，Bladstrom A，Turesson C，et al.Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis，but may be associated with an increased risk of lymphomas[J].Ann Rheum Dis，2005，64：699-703.