靶向治疗时代下的非小细胞肺癌化疗现状与进展

周严　韩宝惠（上海市胸科医院肺内科　上海　200030）

靶向治疗时代下的非小细胞肺癌化疗现状与进展

周严*韩宝惠**
（上海市胸科医院肺内科上海200030）

目前，对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗已经进入靶向治疗时代。对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因状态明确的NSCLC患者，其治疗推荐已有共识：对EGFR基因突变患者应优先选用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）治疗。但对EGFR基因野生型及经EGFR TKI一线治疗失败的患者，化疗仍是首选的治疗方式。本文从循证医学角度，通过回顾相关临床研究数据，分析靶向治疗时代下的NSCLC化疗的合理选择与联合治疗。

非小细胞肺癌化疗靶向治疗

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌发病率的80%，是人因癌症死亡的首要原因[1]。估计2010年美国肺癌和支气管癌的新诊出患者数为22.25万例（男性11.67万例、女性10.58万例），死亡患者数为15.73万例（男性8.62万例、女性7.11万例）[2]。我国目前每年新诊出肺癌患者数约50万例，预计到2025年每年将新诊出100万例肺癌患者。肿瘤治疗医师面对的任务极其繁重和艰巨。近年来，肺癌的个体化靶向治疗已逐渐成为其临床标准治疗的组分之一。与传统化疗相比，靶向治疗采用分子病理诊断和靶向药物治疗，而对晚期肺癌活组织检查组织的突变基因检测结果正逐渐成为对患者进行常规和最佳个体化治疗的重要依据。目前，对存在驱动基因突变的患者首选靶向治疗已经得到临床的广泛认可。2015年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）发表的第6版非小细胞肺癌临床实践指南（NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 6. 2015）建议，对存在EGFR基因突变患者应采用靶向药物进行一线治疗。然而，对EGFR基因突变阴性及经靶向药物一线治疗失败的NSCLC患者，化疗仍为其首选的治疗方式。本文介绍靶向治疗时代下的NSCLC患者的化疗现状与新进展。

1　对EGFR基因野生型肺鳞癌患者的一线治疗

用于肺鳞癌患者一线化疗的药物主要有紫杉醇、吉西他滨和长春瑞滨，三药之一联合1种铂类药物治疗可使患者获得高缓解率并延长其生存期[3-5]。美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group）进行的一项临床随机试验显示，吉西他滨联合顺铂治疗在疾病无进展生存期（progression-free survival, PFS）上的疗效优于紫杉醇联合顺铂或卡铂（P＝0.001），但在客观缓解率（objective response rate, ORR）和总生存期（overall suvival, OS）方面无明显差异，同时更易导致毒性反应[6]。

一种新型紫杉醇制剂白蛋白结合的紫杉醇的安全性被认为高于紫杉醇，并已在乳腺癌治疗中显示有良好的疗效[7]。Socinski等[8]进行的一项Ⅲ期临床试验比较了白蛋白结合的紫杉醇与紫杉醇分别联合卡铂治疗晚期NSCLC患者的疗效，结果显示白蛋白结合的紫杉醇组患者的ORR明显更高（分别为33%和25%, P＝0.005）。组织学分析还显示，白蛋白结合的紫杉醇联合卡铂治疗方案在肺鳞癌患者中的ORR也更高（分别为41%和24%, P＜0.001）。然而，最近一项在中国晚期NSCLC患者中进行的Ⅱ期临床随机试验却显示，白蛋白结合的紫杉醇联合卡铂和卡铂联合吉西他滨治疗两组患者的ORR、PFS和OS均没有明显差异，且白蛋白结合的紫杉醇组的白细胞减少和中性粒细胞减少发生率更高[9]。

2　对EGFR基因野生型肺非鳞癌患者的一线治疗

对晚期NSCLC化疗，吉西他滨、长春瑞滨或紫杉醇类药物联合铂类药物治疗均为常用的化疗方案。近年来已证实，培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC患者的疗效与传统化疗方案相当，但毒性更低，使用也更便利。此外，最新研究显示，培美曲塞联合顺铂治疗肺非鳞癌患者的疗效优于传统化疗方案，并已用于肺非鳞癌患者的一线化疗。Scagliotti等[10]进行的一项Ⅲ期临床试验比较了培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂治疗晚期NSCLC患者的疗效，结果显示两组患者的OS无明显差异（分别为10.3和10.3个月; HR＝0.94, 95% CI: 0.84 ～ 1.05）。进一步的分析显示，对肺非鳞癌患者，培美曲塞联合顺铂治疗组患者的OS优于吉西他滨联合顺铂组（分别为11.8和10.4个月; HR＝0.81）；对肺鳞癌患者，培美曲塞联合顺铂治疗组患者的OS劣于吉西他滨联合顺铂组（分别为9.4和10.8个月；HR＝1.23）。Yang等[11]比较了培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂一线治疗东亚人群晚期NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示对肺非鳞癌患者，当未按人种分组时，培美曲塞联合顺铂治疗患者的中位OS优于吉西他滨联合顺铂治疗组（分别为11.0和10.1个月, P＜0.05）；在东亚人群患者中，培美曲塞联合顺铂治疗患者的中位OS明显优于吉西他滨联合顺铂治疗组（分别为21.2和17.7个月; HR＝0.70, 95% CI: 0.39 ～ 1.24）。该研究结果提示，对EGFR基因野生型的非鳞癌NSCLC患者，一线治疗可优选铂类药物联合培美曲塞；而对晚期鳞癌NSCLC患者，标准一线治疗方案仍为铂类药物联合紫杉醇、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨。

3　对EGFR基因突变状态未知的NSCLC患者的化疗选择

“IPASS”研究是在亚洲进行的一项多中心Ⅲ期临床随机试验，共入组1 217例不吸烟或轻度吸烟的初治亚裔ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，旨在比较吉非替尼与紫杉醇联合卡铂一线治疗的疗效，主要观察指标为PFS。结果显示，吉非替尼治疗组和紫杉醇联合卡铂治疗组患者的中位PFS分别为5.7和5.8个月，1年疾病无进展生存率分别为24.9%和6.7%（P＜0.001; HR＝0.74, 95% CI: 0.65 ～ 0.85），中位OS分别为18.8和17.4个月（P＝0.109; HR＝0.90, 95% CI: 0.79 ～ 1.02），ORR分别为43.0%和32.2%（P＜0.001）[12]。该研究结果说明，对EGFR基因突变状态未知的NSCLC患者，使用吉非替尼一线治疗的复发风险较低，ORR也更高。当然，需要考虑到的是，该研究入组的主要为EGFR基因突变优势患者，而在我国，不吸烟女性腺癌患者的EGFR基因突变率高达50%以上。

“FAST-ACTⅡ”研究旨在了解交替治疗EGFR基因突变状态未知患者的疗效，入组的是既往未经治疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，他们被随机分入试验组和对照组。试验组患者先接受吉西他滨-顺铂（或卡铂）联合厄洛替尼治疗6个疗程，然后再使用厄洛替尼维持治疗直至疾病进展止；对照组患者先接受吉西他滨-顺铂（或卡铂）联合安慰剂治疗6个疗程，然后再使用安慰剂维持治疗直至疾病进展止。研究的主要终点为PFS，结果显示试验组患者的PFS长于对照组（P＜0.000 1; HR＝0.57, 95% CI: 0.47 ～ 0.69），OS也延长（P＝0.042; HR＝0.79, 95% CI: 0.64 ～ 0.99）[13]。在入组的451例患者中，有210例是EGFR基因突变状态未知的患者，其中104例被分入试验组、106例被分入对照组。对EGFR基因突变状态未知患者的亚组分析显示，试验组和对照组患者的PFS分别为7.1和6.0个月（P＝0.001 1; HR＝0.61），OS分别为18.1和16.2个月（P＝0.643 1; HR＝0.98）。试验组毒副反应的发生率及严重程度均与对照组相当，且试验组患者的生活质量更好。该研究结果表明，交替治疗能使EGFR基因突变状态未知的NSCLC患者获益，且耐受性很好。

4　对NSCLC患者的化疗联合靶向治疗

众多证据显示，获得性耐药的EGFR基因突变的NSCLC患者在停用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）后疾病进展迅速[14]。因此，这类患者在疾病进展后继续使用EGFR TKI治疗似是合理的[15]。一些回顾性分析和一项Ⅱ期临床试验结果也支持，EGFR基因突变的NSCLC患者应在疾病进展后继续使用EGFR TKI治疗[16-18]。

尽管还无确切的疗效数据，但对疾病进展后的EGFR基因突变的NSCLC患者，临床上仍使用化疗联合EGFR TKI治疗。不过，在2014年欧洲肿瘤学学会会议上公布的一项Ⅲ期临床试验（“IMPRESS”研究）结果显示，对EGFR基因突变的患者，在其疾病进展后给予吉非替尼联合化疗（培美曲赛-顺铂）治疗并不能改善PFS、甚至会影响OS[19]，即此时继续使用吉非替尼治疗没有益处。另外4项较早进行的临床研究也证实，对未经选择且未经化疗的NSCLC患者，化疗联合靶向治疗的疗效并不优于单独化疗[20-23]。

前述“FAST-ACTⅡ”研究显示，化疗联合EGFR TKI治疗组患者的PFS长于单独化疗组，OS也延长[13]。尽管中国NSCLC患者的EGFR基因检测率目前并不高，但化疗联合EGFR TKI治疗对EGFR基因突变的患者的疗效更佳，且对无EGFR基因突变的患者也无害处。因此，对于EGFR基因突变状态不明、但临床指标高度提示为EGFR基因突变的NSCLC患者，化疗联合EGFR TKI治疗也是一种可行的一线治疗手段。

上海市胸科医院最近进行了一项比较化疗与吉非替尼联合化疗一线治疗EGFR基因敏感突变（EGFR基因的19外显子缺失突变或21外显子L858R点突变）的晚期肺腺癌患者疗效的临床随机研究。入选的61例患者的行为状态评分均为0 ～ 1分，他们被随机分成3组：A组20例，给予培美曲塞-卡铂联合吉非替尼治疗最多6个疗程，然后再改用培美曲塞单药联合吉非替尼维持治疗；B组20例，给予培美曲塞-卡铂治疗最多6个疗程，然后再改用培美曲塞单药维持治疗；C组21例，始终仅给予吉非替尼治疗。对3组患者的药物治疗均持续至患者疾病进展或出现无法耐受的毒副反应或死亡止。研究的主要终点是PFS和12个月时的疾病无进展生存率，次要终点是ORR和安全性/毒副反应。结果显示，A、B和C组患者的中位PFS分别为20.1个月（95% CI: 18.0 ～ 22.2个月）、5.5个月（95% CI: 3.9 ～ 7.2个月）和9.8个月（95% CI: 6.8 ～ 12.8个月），12个月时的疾病无进展生存率分别为78.9%、15.0%和40.0%，ORR分别为84.2%、35.0%和65.0%。3组的毒性反应均可为患者耐受。该研究结果表明，使用化疗联合吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的PFS更长，但长期的生存结果还待进一步的随访。

Lu等[24]在刚刚结束的2015年美国临床肿瘤学学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）大会上公布了一项比较化疗联合吉非替尼与单独化疗治疗经2个疗程化疗后疾病稳定的选择性NSCLC患者疗效的研究结果。该研究是在中国的14个研究中心进行的一项Ⅲ期开放性临床随机试验，受试者为EGFR基因突变状态未知的不吸烟的初治ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，他们先接受吉西他滨-卡铂化疗治疗2个疗程，疾病稳定者再被随机分配（1∶1）并分别接受吉非替尼（第15 ～ 25天）联合化疗（109例）或单独化疗（110例）治疗4个疗程或至疾病进展止。此后，联合治疗组患者继续接受吉非替尼治疗，单纯化疗组患者则停药，两组患者均被继续观察直至疾病进展或出现不可耐受的毒性止。研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS和安全性。结果显示，联合治疗组患者的PFS明显长于单纯化疗组（分别为10.0和4.4个月, P＜0.000 1; HR＝0.475, 95% CI: 0.349 ～ 0.646）。两组的毒性反应均可为患者耐受。该研究表明，对经接受吉西他滨-卡铂治疗2个疗程且疾病稳定的EGFR基因突变状态未知的非吸烟晚期肺腺癌患者，使用化疗联合吉非替尼治疗的PFS长于单纯化疗。

5　对NSCLC患者的二线治疗

对经一线治疗失败的NSCLC患者，进行二线治疗前也应明确其EGFR基因的突变状态。对EGFR基因野生型的晚期NSCLC患者，使用EGFR TKI进行二线治疗的疗效是否优于化疗是近年临床研究的热点。“TAILOR”研究入选的是经含铂类药物化疗方案一线治疗后疾病进展的EGFR基因野生型的NSCLC患者，其中110例患者接受多西他赛75 mg/m2（3周为一疗程）或35 mg/m2（每周为一疗程）、108例患者接受厄洛替尼150 mg/d的二线治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应止[19]。结果显示，使用多西他赛治疗能较使用厄洛替尼治疗显著改善患者的PFS（P＝0.016; HR＝0.70, 95%CI: 0.53 ～ 0.94），同时显著提高治疗的ORR和疾病控制率，而毒性反应均与预期相符。该研究表明，对EGFR基因野生型的晚期NSCLC患者的二线治疗，化疗的疗效优于靶向治疗。但对EGFR基因突变的NSCLC患者，二线治疗时应首选靶向治疗[25]。

6　对NSCLC患者的维持治疗

尽管70% ～ 80%的NSCLC患者可因接受一线治疗而获益，但随后的疾病进展往往较快。一线治疗后立即进行维持治疗能延缓疾病进展、改善患者的生存期。目前常用的NSCLC维持治疗药物有培美曲塞、多西他赛、EGFR TKI、贝伐珠单抗和西妥昔单抗。在2012年ASCO大会上公布了“PARAMOUNT”研究的后续研究结果。该研究的受试者为先前接受4个疗程的培美曲塞-顺铂化疗后疾病未进展的非鳞癌NSCLC患者，行为状态评分为0 ～ 1分，他们被随机分组并分别接受培美曲塞联合最佳支持治疗或安慰剂联合最佳支持治疗直至疾病进展止。结果显示，使用培美曲塞维持治疗可较安慰剂显著延长晚期非鳞癌NSCLC患者的中位OS（分别为13.9和11.0个月, P＝0.019 5; HR＝0.78, 95% CI: 0.64 ～ 0.96）[26]。该研究证实，培美曲塞是NSCLC维持治疗的有效药物。

7　结语

随着分子病理检测技术的发展以及靶向药物的广泛应用，NSCLC治疗已进入了靶向治疗时代。但对EGFR基因野生型或经一线靶向治疗失败的NSCLC患者，化疗仍为其首要的治疗选择。此外，使用培美曲塞等化疗药物进行NSCLC维持治疗也已取得了良好的临床效果。因此，在进一步发展靶向治疗的同时，绝不能忽视化疗药物的研究、开发、应用和作用，以更好地改善NSCLC患者的预后。

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The current situation and progression of chemotherapy for non-small cell lung cancer under the era of targeted therapy

ZHOU Yan*, HAN Baohui**
(Department of Pulmonary Disease, Shanghai Chest Hospital, Shanghai 200030, China)

At present, the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) has come into the era of targeted therapy. The treatment recommendations for the advanced NSCLC with clear epidermal growth factor receptor (EGFR) gene status have reached a consensus: patients with EGFR mutation-positive NSCLC can give priority to EGFR tyrosine kinase inhibitors, which can maximize the benefit from the treatment; while the patients with wild-type EGFR gene and failure after the first-line treatment should still regard chemotherapy as first choice. We thoroughly review the related clinical trial from the point of view of evidencebased medicine, and analyze the reasonable selection and combination of chemotherapy under the era of targeted therapy.

non-small cell lung cancer; chemotherapy; targeted therapy

R979.1; R730.53; R734

A

1006-1533(2015)15-0009-05

周严，博士研究生。研究方向：肺癌的免疫治疗。E-mail: yzhou716@163.com

**通讯作者：韩宝惠，博士，主任医师、教授。研究方向：早期肺癌的筛查、肺癌多学科诊断及治疗、肿瘤免疫治疗。E-mail: hanxkyy@aliyun.com

2015-05-27）