糖尿病与膀胱癌病例－对照相关性研究

徐升，张桂铭，丁雪梅，马晓诚，柴东岳，孙立江

（1 青岛大学附属医院，山东 青岛 266003 1 泌尿外科； 2 手术室）

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中位居第9位［1］，在中国人群中，膀胱癌发病率分别位于男性的第7位和女性的第10位以后，且近年来的发病率有增加趋势。膀胱癌的病因尚未完全清楚，除遗传因素外，目前较为明确的致病因素是吸烟和长期接触工业化学产品［2］。随着人口老龄化的进展和生活方式的改变，糖尿病已然成为世界性的健康问题。近年来，越来越多的研究表明，糖尿病是某些恶性肿瘤发生的危险因素，例如结直肠癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、乳癌等和肾癌［3－5］。但关于糖尿病和膀胱癌风险的流行病学研究结论并不一致［6－8］，且在中国人群中鲜有研究［9］。本文采用回顾性病例－对照研究的方法，探讨糖尿病和膀胱癌之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集我科2011年6月—2014年3月收治、经术后病理诊断为膀胱癌的新发病人972例，排除病理诊断为非尿路上皮癌、有其他肿瘤史者。按照年龄和性别匹配的方式，收集同期在我院健康查体中心体检的1 098例无肿瘤史的健康体检人群作为对照组。

1.2 研究方法

分析研究对象的临床资料，统计年龄、性别、身高、体质量、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史以及膀胱癌病理分期与分级等数据。

1.3 疾病诊断标准

糖尿病的诊断采用中华医学会糖尿病学分会制定的标准：空腹血糖≥6.1mmol／L，或糖负荷2h血糖≥7.8mmol／L，L或有糖尿病史。血压水平分级采用《中国高血压防治指南》的标准，以收缩压≥18.66kPa和（或）舒张压≥11.99kPa和（或）服用降压药为高血压。采用2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》的标准，以体质量指数（BMI）≥24kg／m2定义为体质量超标。糖尿病病史：本次病理诊断前已知有糖尿病，或入院检查空腹血糖≥6.1mmol／L，或糖负荷2h血糖≥7.8mmol／L。高血压史：本次病理诊断前已知有高血压，或收缩压≥18.66kPa和（或）舒张压≥11.99kPa和（或）服用降压药物。

1.4 统计学处理

应用SPSS 19.0软件进行统计处理，数据间比较采用χ2检验。使用非条件Logistic回归模型分析膀胱癌与各种影响因素的相关性。

2 结 果

2.1 两组研究对象的临床特征比较

病例组病人年龄为19～96岁，平均（62.54±12.61）岁；对照组22～91岁，平均（61.54±12.85）岁。两组年龄、性别、体质量超标、饮酒、高血压比例比较差异无统计学意义（P＞0.05），病例组吸烟及糖尿病的比例明显高于对照组（χ2＝7.963、7.036，P＜0.05）。见表1。膀胱癌病人病理分期：Ta期567例，T1期220例，T2期98例，T3期57例，T4期16例，Tis期14例，Papilloma期60例；病理分级：低度恶性乳头状尿路上皮乳头状瘤（LGMPUP）19例，低级别乳头状尿路上皮癌（LGPUC）421例，高级别乳头状尿路上皮癌（HGPUC）472例。

表1 两组研究对象临床特征比较（例（χ／%））

2.2 膀胱癌与各种影响因素的相关性

单因素回归分析结果显示，糖尿病与膀胱癌之间存在着显著的相关性（原始OR＝1.339，95%CI＝1.079～1.662，P＜0.01）。在调整了年龄、吸烟、性别、BMI、高血压等混杂因素后，糖尿病仍与膀胱癌发病密切相关（调整OR＝1.767，95%CI＝1.308～2.386，P＜0.01）。

进一步按照肿瘤进展和性别对结果进行分层分析，结果显示，在非肌层浸润性膀胱癌病人中，糖尿病与膀胱癌显著相关（原始OR＝1.333，95%CI＝1.062～1.672；调 整后的 OR＝1.337，95%CI＝1.064～1.679）；而在肌层浸润性膀胱癌病人中，糖尿病与膀胱癌之间无相关性（原始OR＝1.368，95%CI＝0.927～2.019；而调整后的OR＝1.425，95%CI＝0.963～2.110）。在女性病人中，糖尿病与膀胱癌发病密切相关，差异有显著性（原始OR＝2.187，95%CI＝1.280～3.736；调整后OR＝2.140，95%CI＝1.249～3.667），但在男性病人中，两者无相关性（原始OR＝1.213，95%CI＝0.957～1.537；调整后OR＝1.225，95%CI＝0.966～1.555）。

3 讨 论

目前，大量的流行病学研究结果显示，糖尿病是乳癌、肝癌和结肠直肠癌等恶性肿瘤发生的危险因素［5］，但关于糖尿病与膀胱癌发病风险的相关性研究较少且结果存在争议。KRAVCHICK等［6］进行的一项病例对照研究显示，糖尿病与膀胱癌发病风险相关，可能是致病危险因素之一。MACKENZIE等［7］研究结果也支持糖尿病与膀胱癌发病风险之间存在关联，且认为口服降糖药和有较长糖尿病病史病人膀胱癌发病风险更大。然而NEWTON等［8］通过一项大样本队列研究认为，糖尿病与总的膀胱癌发病风险无关，但在有较长糖尿病病史和胰岛素使用或者存在与严重的糖尿病相关的混杂因素的情况下，糖尿病与肌层浸润性膀胱癌的发病相关。TSENG［10］的多因素分析研究结果显示，中国台湾糖尿病病人患膀胱癌风险更高。本文单因素Logistic回归分析结果显示，糖尿病与膀胱癌之间存在显著相关性；但是分层分析显示，这种相关性仅在非肌层浸润性膀胱癌中有统计学意义。潘麒等［9］研究显示，糖尿病是非肌层浸润性膀胱癌病人无复发生存的独立危险因素。不同研究结果间差异可能由多种原因造成，比如样本量的差异、地域或者种族的差异、研究设计的不同、入选标准的不同以及是否排除混杂因素等。因此，糖尿病与膀胱癌的关系还需要大样本前瞻性研究进一步证实。

COUGHLIN等［11］研究显示，糖尿病是男性膀胱癌独立的风险因素。WOOLCOTT等［12］则认为，糖尿病可引起男性和女性膀胱癌风险升高，但只是在女性病人中膀胱癌风险更高。LAI等［13］研究显示，糖尿病仅在女性病人中与膀胱癌风险密切相关。男性中膀胱癌的发病率高于女性，但是女性病人预后较男性差，其机制尚不明确，可能与胰岛素抵抗和性激素受体有关。雌激素受体β和雄激素受体在尿路上皮癌的发生和发展过程中起重要作用，这两种受体的表达和活性的改变可能影响膀胱癌的进程。而胰岛素抵抗的病人肝脏合成的性激素受体水平下降，可能影响了激素及其受体在肿瘤中的作用，进而影响膀胱肿瘤的发生和发展。

糖尿病病人由于胰岛素分泌缺陷或（和）胰岛素作用缺陷，表现为高糖血症，长期的高糖血症对正常器官产生慢性刺激，造成代谢异常和氧化损伤，从而引起肿瘤的发病。高糖血症还可为恶性肿瘤细胞的生长代谢提供能量。高糖血症可增加尿路感染的发生，而尿路感染又能引发膀胱癌。此外，糖尿病病人体内胰岛素样生长因子（IGF）表达升高。一项流行病学研究认为，IGF－1在循环系统中的水平与膀胱癌风险相关［14］，IGF－1在膀胱癌中表达升高［14］。这种内环境的改变可以促进细胞增殖、抗凋亡及诱导基因突变，从而影响膀胱癌的发生和发展。

综上所述，糖尿病与非肌层浸润性膀胱癌及女性膀胱癌之间存在显著的相关性。但本文研究也存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性横断面研究，并未对研究对象进行长期的跟踪随访，因此还不能在糖尿病和膀胱癌间建立因果联系；其次，本文未对两组人群的药物应用史进行统计和分析，未排除吡格列酮等药物因素对结果的影响；最后，本文研究对象仅局限于胶东半岛，气候、饮食及生活习惯的不同均可能导致结果的偏倚。需要大样本的前瞻性研究进一步证实上述研究结果。

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