甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病急变期疗效观察

刘 婕， 刘 霞， 郭海青, 韩新军

(1武警新疆边防总队医院， 乌鲁木齐 830001； 2新疆医科大学第一附属医院病理科， 乌鲁木齐 830054)

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病急变期疗效观察

刘 婕1， 刘 霞2， 郭海青1, 韩新军1

(1武警新疆边防总队医院， 乌鲁木齐 830001；2新疆医科大学第一附属医院病理科， 乌鲁木齐 830054)

目的 评价甲磺酸伊马替尼治疗Ph染色体阳性(Ph+)慢性粒细胞性白血病(CML)急变期(BP)的有效性。方法 选择2007年5月-2013年5月在新疆医科大学第一附属医院血液科确诊的24例慢性粒细胞白血病急变期患者，所有患者Ph染色体及BCR/ABL融合基因均为阳性。持续口服甲磺酸伊马替尼600mg/d, 追踪所有患者在18个月内不同评估时间获得的缓解率，对甲磺酸伊马替尼治疗急变期的疗效进行评估。结果 中位追踪41.5(4.0～167.0)个月，完全血液学缓解率(CHR)为75%， 主要细胞遗传学缓解率(MCyR)为33.3%，完全细胞遗传学缓解率(CCyR)为0%，完全分子生物学缓解率(CMR)为0%。单因素分析显示，初诊外周的血红蛋白、初诊血小板的数目、干扰素的使用情况、初诊外周血嗜碱粒细胞比例为影响细胞的遗传学有效性的不利因素(P<0.05)。多元Logistic回归分析结果显示，干扰素的使用、骨髓原始细胞的比例、血小板数量是细胞遗传学疗效的独立影响因素(P<0.05)。结论 甲磺酸伊马替尼作为治疗CML的一线药物，对BP缓解率低，从缓解率来看，甲磺酸伊马替尼对治疗BP的CML患者疗效仍不理想。

慢性粒细胞白血病；Ph染色体； 甲磺酸伊马替尼

近年来，国内外对酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(IM)治疗慢性粒细胞性白血病(CML)已有大量临床研究，证实甲磺酸伊马替尼治疗CML慢性期(CP)患者有较好的临床疗效[1]，对加速期(AP)及急变期(BP)的患者的疗效也在广泛的临床治疗及观察中[2-3]。本研究选择2007年5月-2013年5月在新疆医科大学第一附属医院血液科确诊的24例Ph染色体及BCR/ABL融合基因均为阳性的CML BP患者,持续口服IM 600 mg/d，探讨IM对CML BP的临床有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料Ph+CMLBP患者24例，其中男性患者16例,女性患者8例，平均年龄为(41.021±8.935)岁，病程3～27 a，平均病程为(9.133±2.014) a。纳入标准：(1)患者无其他内脏疾病；(2)患者家属对本研究知情，且同意签署知情同意书。排除标准：(1)存在其他内脏疾病，正在检测当中，影响疗效观察者；(2)服药及专科检查依存性差，影响研究记录；(3)终末期患者，达缓解无望，不能进行有效性评估。

1.2 方法按照CML BP患者持续口服IM 600 mg/d，单药使用同时不用其他抗白血病药物，治疗期间剂量的调整参照美国国立综合癌症网络(NCCN)慢性髓细胞性白血病治疗指南。每隔3个月做骨髓穿刺，通过细胞形态学分析、显带分析、RT-PCR方法了解血液学缓解情况、Ph+染色体数量及百分比、 BCR-ABL融合基因与ABL比值(BCR-ABL/ABL)，每个病例均追踪记录18个月。

1.3 有效性评估结合NCCN关于细胞遗传学、血液学分子学的缓解标准[2]：3个月完全血液学缓解(CHR)指疾病体征消失，白细胞计数<10×109/L，血小板计数<450×109/L。显带分析ph+染色体细胞占0%～35%，即6个月(MCyR)。显带分析ph+染色体的细胞比例为0%即12个月(CCyR)。18个月(CMR)即骨髓RT-PCR方法检测的BCR-ABL/ABL为0%。

1.4 统计学处理采用SPSS16.0软件对数据进行统计学分析。计数资料数据用卡方检测，计量数据资料用t检测，采用Logistic回归分析法对细胞的遗传学有效性因素进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 血液学疗效 11例(45.8%)在3个月时获得CHR，2例(8.3%)在6个月时获得CHR，5例(20.8%)在12个月内获得CHR，其余6例均未获CHR，总CHR数18例(75.0%)，有11例(包括已获CHR者)患者，2例在达CHR5个月后复发，间断使用联合化疗未达CHR，Ph染色体及BCR/ABL融合基因检测持续阳性；3例因剧烈骨痛、无法耐受的胃肠道反应等原因不能按时用药,分别在用药5、9个月后死亡，6例因疾病持续进展死亡(表1)。

2.1.2 细胞遗传学疗效 8例(33.3%)在12个月时获得MCyR，16例(66.7%)未获MCyR，1例因肝毒性转氨酶持续高，血小板低(约2×109/L)，不能耐受，于停药8个月急淋变，3w后死亡。所有BP患者在观察期内均未获CCyR(表1)。

2.1.3 分子学疗效BP患者在观察期内均未获CMR。其中4例中1例已追踪观察16个月，3例追踪观察近18个月，由于发热入院，体温反复在39℃以上，考虑肿瘤负荷大，给予IM800mg/d，未能缓解，分别在1～3个月后相继死亡(表1)。

表1 观察期内(18个月)不同评估时间获得的疗效/例(%)

2.2 影响慢性粒细胞性白血病有效性单因素的分析初诊外周血的血红蛋白量、初诊血小板的数目、干扰素的使用情况、初诊时外周血嗜碱粒细胞的比例为影响慢性粒细胞性白血病有效性的不利因素，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 影响慢性粒细胞性白血病有效性单因素的分析

2.3 细胞遗传学疗效的影响因素分析多元Logistic回归分析的结果显示，干扰素的使用、骨髓原始细胞的比例、血小板数量是细胞遗传学疗效的独立影响因素，见表3。

表3 与细胞遗传学有效性相关的影响因素分析

3 讨论

目前在国内外多项研究中显示，IM治疗CMLBP的主要细胞遗传学缓解率为12%～15%，血液学有效率为49%～70%[3]。异基因造血干细胞移植能使大部分CML患者长期存活，对进展期患者疗效明显低于慢性期，但是复发率明显增高[4]。

本研究选择2007年5月-2013年5月新疆医科大学第一附属医院血液科确诊的24例Ph染色体及BCR/ABL融合基因均为阳性的CMLBP患者，持续口服IM600mg/d。结果单因素分析显示，初诊外周的血红蛋白、初诊血小板的数目、干扰素的使用情况、初诊外周血嗜碱粒细胞比例为影响细胞的遗传学有效性的不利因素(P<0.05)。多元Logistic回归分析结果显示，干扰素的使用、骨髓原始细胞的比例、血小板数量是细胞遗传学疗效的独立影响因素(P<0.05)。综合分析,由于IM能特异性阻断ATP在abl激酶上的结合位置, 抑制酪氨酸残基磷酸化[5], 当患者的骨髓原始细胞比例高时，肿瘤负荷增大，IM抑制酪氨酸残基磷酸化能力减弱，影响疗效[6]；明确诊断后一段时间内未予药物治疗或经干扰素-α或其他传统药物治疗(即初始发病未使用IM)，其疗效远远不及IM持续治疗；随着肿瘤进展，对骨髓造血功能的影响增加，临床上出现血小板数量增多、血红蛋白量减低、嗜碱性粒细胞数量增多的情况[7]，影响疗效。建议来院诊疗的BP患者，高度关注以下影响IM疗效情况：骨髓原始细胞的比例>0.05、曾经干扰素-α治疗、血小板数量≥450×109/L、外周血嗜碱粒细胞比例>0.05时，如患者经济条件允许，应直接给予IM800mg/d治疗。本研究显示，在观察期内的BP累积的完全血液学缓解率(CHR)为75.0%，主要细胞的遗传学缓解率(MCyR)为33.3%。从缓解率上看，伴随着治疗时间的延长，CHR或MCyR的累积获得比例都呈逐渐增高趋势，有效性观察的缓解率略微高于前述国外报道[3,7]，考虑与观察例数少影响百分比有关，但IM对治疗BP的CML患者疗效仍不理想。

[1] 刘洋，雷婷，陈双，等.急性早幼粒细胞白血病染色体易位联合R显带和间期荧光原位杂交技术分析[J].新疆医科大学学报，2013,36(7)：938-941.

[2] 梁蓉，陈协群，白庆咸，等.甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18(14)：1121-1124.

[3] 刘雪莉，张蓓，宋敬东，等.嵌合腺病毒体外对人白血病细胞U937的感染及生长抑制作用[J].新疆医科大学学报，2013,36(9)：1287-1292.

[4] 巩宏涛，马鸿雁，沈立云，等.伊马替尼与干扰素联合治疗慢性粒细胞白血病的疗效分析[J].临床医药实践，2012，21(3)：171-173.

[5] 江继发，金凤祥，肖明敏，等．甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的疗效观察[J].实用诊断与治疗杂志，2011，21(12)：942-943．

[6]TalpazM，SliverRT，DrukerBJ，etal.Inmatinibinduceseffectsofcytogeneticandmolecularresponseonlong-termoutcomeinpatientswithnewlydiagnosedchronicmyeloidleukemiainchronicphase(CGL-CP)treatedwithInmatinib(IM) :updatefromtheIRISstudy[J].Blood,2006,99(6)：1928-1937.

[7]DaiY,RahmaniM,CoreySJ,etal.ABcr/Abl-independent,Lyn-dependentformofInmatinibmesylate(STI-571)resistanceisassociatedwithalteredexpressionofBcl-2[J].JBiolChem, 2006;279(4):34227-34239.

(本文编辑 杨晨晨)

Efficacy evaluation of Inmatinib for chronic granulocytic leukemia patients in blastic phase: a 6-year follow-up of 24 cases

LIU Jie1, lIU Xia2, GUO Haiqing1, HAN Xinjun1

(1XinjiangFrontierCorpsHospitalofArmedPolice,Urumqi830001,China;2DepartermentofPathology,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicaiUniversity,Urumqi830054,China)

Objective To evaluate the efficacy of inmatinib mesylate for patients with Philadelphia chromosome-positive (Ph-positive) chronic granulocytic leukemia (CGL) in blastic phase. Methods 24 patients with Ph-positive CGL in blastic phase in the first affiliated hospital of Xinjiang medical university were treated with 600 mg inmatinib daily for 1.5-6 years. And the curative effects of inmatinib was evaluated by follow up the remission rate. Results With a median follow-up of 41.5 (range 4.0-167.0 ) months，the complete hematological remission (CHR) rate was 75%，the major cytogenetic remission (MCyR) rate was 33.3% and complete cytogenetic remission (CCyR) rate was 0. Among patients with CCyR，cumulative complete molecular remission (CMR) rate was 0. Conclusion Although the inmatinib is the first-line medicine for chronic granulocytic leukemia, the curative effects of the drug is still not satisfaction.

chronic granulocytic leukemia； philadelphia chromosome； inmatinib

新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目(2015211A041)

刘 婕(1976-)，女，硕士，主治医师，研究方向：慢性粒细胞性白血病的治疗进展。

韩新军，男，硕士，副主任医师，研究方向：军事训练对血液指标的影响,E-mail:hanxinjiu32@163.com。

R

A

1009-5551(2015)12-1524-03

10.3969/j.issn.1009-5551.2015.12.018

2015-03-12]