替吉奥对晚期乳腺癌患者血清TK1、VEGF、IGF-1和肿瘤标志物、雌激素水平的影响

周建林，张武坊，杨武森，王兴武，李芬

(贵州省贵阳医学院附属黔东南州人民医院 普胸外科，贵州 贵阳 556000)



替吉奥对晚期乳腺癌患者血清TK1、VEGF、IGF-1和肿瘤标志物、雌激素水平的影响

周建林，张武坊，杨武森，王兴武，李芬

(贵州省贵阳医学院附属黔东南州人民医院 普胸外科，贵州 贵阳 556000)

目的 探讨替吉奥对晚期乳腺癌患者血清胸苷激酶1(thymidine kinase-1，TK1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、肿瘤标志物、雌激素水平及生存质量的影响。方法 选取2014年1月～2015年5月于贵阳医学院附属黔东南州人民医院诊治的晚期乳腺癌患者69例，根据随机数字表法随机分为2组：对照组34例，给予常规治疗；实验组35例，在对照组基础上加用替吉奥治疗，检测并比较2组患者治疗前后血清TK1、VEGF、IGF-1、肿瘤标志物、雌激素水平及生存质量评分。结果 治疗后，与对照组比较，实验组血清TK1、VEGF、IGF-1水平较低(P<0.05)，实验组血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原15-3(CA15-3)及糖类抗原125(CA125)浓度水平较低(P<0.05)，实验组血清雌二醇(estradiol，E2)、雌酮(estrone，E1)及黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平水平较低(P<0.05)，实验组生存质量评分较高(P<0.05)。结论 替吉奥对晚期乳腺癌患者治疗据有较好的临床疗效，且能有效降低血清TK1、VEGF、IGF-1和肿瘤标志物水平，从而提高生存质量。

替吉奥；晚期乳腺癌；胸苷激酶1；血管内皮生长因子；胰岛素样生长因子1；肿瘤标志物；雌激素

乳腺癌(breast cancer)是现代女性较为常发的恶性肿瘤之一，每年新发病例约20万，在部分城市其发病率居所有女性恶性肿瘤首位，是导致女性癌死亡的第一大疾病[1]。流行病学统计显示[2]，在我国乳腺癌占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，沿海大城市其发病率已达40/10万，好发于45～50岁年龄段女性，且近年来其发病率呈年轻化及升高趋势。乳腺癌的病因目前并不十分清楚，但有文献指出雌酮以及雌二醇与乳腺癌的发病有密切关系[3]。化疗虽能有效延长晚期乳腺癌患者生存期，却也给患者带来了胃肠道反应以及凝血时间延长等副作用，不仅降低了患者的生存质量，也升高了患者并发症的几率。替吉奥是抗肿瘤药替加氟的一种改进型制剂，其除此活性成分外还含有2种用来调节该药生物效应的物质吉美司特和氧嗪酸钾，以1:0、4:1的摩尔比组成复方[4]。替吉奥具有广谱抗癌作用，尤其对转移性乳腺癌有较好的治疗作用。临床虽有将替吉奥用于治疗晚期乳腺癌的报道，却并无从胸苷激酶1(thymidine kinase-1，TK1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)等角度进行分析研究的报道。因此，本研究通过观察替吉奥对晚期乳腺癌患者血清TK1、VEGF、IGF-1肿瘤标志、雌激素水平及生存质量评分的影响，来探究替吉奥治疗晚期乳腺癌患者的疗效机制，为晚期乳腺癌患者的治疗提供新的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集贵州省贵阳医学院附属黔东南州人民医院2014年1月～2015年5月已确诊为Ⅲ期、Ⅳ期乳腺癌的患者69例，年龄25～75岁。采用随机数字表法将患者随机分为实验组和对照组。实验组35例，平均年龄(53.63±7.62)岁；对照组34例，平均年龄(54.51±7.23)岁。

纳入标准：①诊断符合2013年首届中国进展期乳腺癌共识指南(草案)关于晚期乳腺癌的诊断标准[5]：乳房内肿块，Ⅲ度硬度；肿块活动性差、表面不光滑、界限不清楚；皮肤显出凹陷；乳头常有浆血性液体流出；经病理检验确诊为乳腺癌晚期；②年龄25～75岁；③自愿参与本实验，并签署知情同意书者；④影像、超声检查无其他脏器严重器质性病变者。

排除标准：①不愿参与本研究或不符合诊断标准者；②伴有严重的肝功能、肾功能不全者；③患乙肝、艾滋病等严重传染性疾病者；④入院前尚服用其他治疗乳腺癌药物者；⑤其他肿瘤转移到乳腺者；⑥对替吉奥制剂过敏者；⑦患有精神类疾病不能配合者。

1.2 治疗方法 严格按照2014年《中国乳腺癌临床指南》[6]中关于晚期乳腺癌的治疗标准予以治疗：对照组给予NP方案化疗，顺铂注射液(锦州九泰药业有限责任公司，国药准字H20033936)70 mg/m2，分3d使用；长春瑞滨注射液(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20031377)25 mg/(m2·d)，与第1、8天使用，以4周为1个周期进行治疗，共化疗2个周期。实验组在与对照组相同的临床常规对症治疗基础上加用替吉奥胶囊(日本Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.，国药准字H20100230)80 mg/(m2·d)，每天2次，饭后半小时口服，第1～14天连续服用。4周为1个周期，共治疗2个周期。

2组患者在治疗过程中，如并发其他临床症状，均予相应的对症处理。详细记录治疗过程中2组患者的临床症状及体征的缓解情况。2组患者均在治疗前、治疗结束后空腹采集5 mL肘静脉血，将静脉血装入采血管中，3000 r/min离心10 min，待离心结束后将上层血清装入离心管中，并在离心管上标明姓名、组别及日期等，放入-80 ℃冰箱中保存备用。

1.3 观察指标及检测方法

1.3.1 TK1、VEGF检测方法：取血清2 mL，采用放射免疫法检测血清TK1、VEGF浓度水平。

1.3.2 IGF-1检测方法：取血清2 mL，采用ELISA法测定IGF-I浓度水平(试剂盒由广东通蔚实业有限公司提供)。

1.3.3 肿瘤标志物检测方法：采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原15-3(CA15-3)、糖类抗原125(CA125)肿瘤标志水平(所有试剂盒由郑州安塞生物科技有限公司提供)。

1.3.4 雌激素检测方法：采用全自动生化分析仪(OLYMPUSAU5400)检测血清中雌二醇(E2)、雌酮(E1)、黄体生成素(LH)水平。

1.3.5 生活质量评分：采用卡氏评分标准[7]评定患者用药后的生活质量。①体力正常，无症状和体征为100分；②能进行正常活动，有轻微症状和体征为90分；③勉强进行正常活动，有一些症状或体征为80分；④生活能自理，但不能维持正常生活和工作为70分；⑤生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助60分；⑥常需要人照料为50分；⑦生活不能自理，需要特别照顾和帮助为40分；⑧生活严重不能自理为30分；⑨病重，需要住院和积极的支持治疗为20分；病重，濒临死亡为10分；⑩死亡为0分。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者血清TK1、VEGF、IGF-1浓度水平比较 治疗前2组患者血清TK1、VEGF及IGF-1含量比较差异无统计学意义。经8周治疗，与治疗前比较，2组患者血清TK1、VEGF、IGF-1水平均降低(P<0.05)；与对照组比较，实验组血清TK1、VEGF、IGF-1水平更低(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者血清TK1、VEGF、 IGF-1浓度水平比较Tab.1 Comparison of TK1，VEGF and IGF-1 between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 治疗前后2组患者血清肿瘤标志物浓度水平比较 治疗前，2组患者血清CA15-3、CA125、CEA水平比较差异无统计学意义。经8周治疗后，与治疗前相比，2组患者血清CA15-3、CA125、CEA水平均降低(P<0.05)，与对照组比较，实验组血清CA15-3、CA125、CEA水平更低(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清CA15-3、CA125、CEA表达水平比较Tab.2 Comparison of CA15-3, CA125 and CEA levels between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 治疗前后2组患者雌激素水平比较 治疗前，2组患者血清LH、E2及E1的含量比较差异无统计学意义。经8周治疗后，2组患者血清LH、E2及E1水平均较治疗前降低(P<0.05)，但实验组水平明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清LH、E2、E1水平比较Tab.3 Comparison of LH, E2 and E1 between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 治疗前后2组患者生存质量评分比较 治疗前，2组患者生存质量评分比较差异无统计学意义。经8周治疗后，2组患者生存质量评分均较治疗前升高(P<0.05)，但实验组评分明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者生活质量评分比较±s)Tab.4 Comparison of QOL between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

乳腺癌一直都是女性最常发的恶性肿瘤之一，且乳腺癌发病率在全球近3个世纪以来一直呈逐年上升趋势。目前，我国乳腺癌的发病率虽然低于欧美国家，但在发达城市乳腺癌的发病率以每年3%的速度递增，在北京、上海等大城市，乳腺癌成为妇女最常见的恶性肿瘤[8]，形势已经不容乐观，且随着当今社会工作压力过大导致广大女性精神过度紧张、情志不舒，从而引起内分泌功能紊乱，导致乳腺癌发病率的升高。乳腺癌临床症状可见乳房内外上象限表面不光滑、界限不清楚、活动度差的乳房内肿块，晚期可由于淋巴回流障碍使患侧乳房皮肤出现“酒窝征”橘皮样改变，可伴有乳头浆液性乳腺液体流出，并最终危及患者生命。替吉奥是近年来抗癌研究的一大热点，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾按1:0.4:1组成，第3代氟尿嘧啶类口服抗癌剂，与5-氟尿嘧啶相比具有提高抗癌活性、减少药物毒性、给药方便的特点。研究发现[9]，替吉奥对肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌均有一定的治疗作用，其作用机制可能通过干扰、拮抗肿瘤细胞DNA、RNA及蛋白质的合成而起到抗癌的目的。

本研究结果显示，替吉奥能有效降低晚期乳腺癌环形血清TK1、VEGF以及IGF-1水平。随着现代血清学肿瘤标志物相关研究的迅速发展，一种极具生命潜力的细胞增殖标记物——胸苷激酶1(TK1)在全身脏器肿瘤的发生、发展及其预后中的作用也逐渐受到关注[10]。TK1是一种与细胞增殖有关并参与DNA 前体物质合成的关键酶。TK1在细胞质中表达，与细胞的生长、分裂关系较为密切，其血清浓度水平与细胞周期调控相关，因此TK1又被认为是肿瘤细胞增殖的标志物。而在本研究中，2组患者在治疗前其血清TK1水平均较高，与上述观点达到一致。而经治疗后实验组患者血清TK1水平明显低于对照组，其原因可能与实验组患者应用替吉奥后，乳腺癌干细胞分化增殖受到抑制有关。而VEGF具有促进乳腺癌组织生长、浸润以及转移的作用，可促进乳腺癌血管生成，因此其水平高低直接描述患者病情。IGF-1能参与调控癌组织细胞分裂、增殖、分化及调亡，因此IGF-1调控紊乱是导致肿瘤疾病的独立危险因素。刘莺等[11]研究指出，血清IGF-1水平升高与多种恶性肿瘤发病率呈正相关。在本研究中，实验组患者经治疗后，其血清TK-1、VEGF、IGF-1水平均明显低于对照组(P<0.05)，其原因可能与实验组替吉奥的抗肿瘤作用有关，但其具体抗肿瘤作用机制并不十分明确。

肿瘤标志物是水平是直接显示病情轻重的指标之一。本研究中2组患者经治疗后其血清CA15-3、CA125、CEA表达水平均有所下降(P<0.05)，可见化疗和实验组药物治疗都能在一定程度上抑制肿瘤的发展，达到治疗目的。但是实验组患者指标水平明显优于对照组(P<0.05)，其原因可能与实验组应用替吉奥具有明显抗肿瘤作用有关。高水平的雌激素已被证实是乳腺癌高发的危险因素之一[12]，且2组患者治疗前其雌激素指标均高于正常值，而实验组患者经治疗后雌激素水平明显降低(P<0.05)，说明替吉奥能降低乳腺癌的诱发因素，且表4中也反映出实验组患者经治疗后其生存质量明显优于对照组(P<0.05)，这一结果也证实了替吉奥具有较好的抗肿瘤作用。

本研究通过对晚期乳腺癌患者的TK1、VEGF、IGF-1、肿瘤标志物、雌激素以及生存质量的变化，证实替吉奥对晚期乳腺癌患者的治疗具有一定的意义。未来的研究，将对替吉奥治疗晚期乳腺癌患者的药理作用进行更深入的研究，为本实验所得出的结果做出进一步的论证和分析。

[1] 崔玉凤，聂芳，刘淑杰，等.乳腺癌患者血清CA-153、CEA检测的临床价值[J].中国现代药物应用，2013，7(21)：75-76.

[2] 李艳萍，吕大鹏.提高乳腺癌的手术技巧[J].国际外科学杂志，2007，34(1)：66-69.

[3] 李超，董飞，赵宏斌.乳腺癌改良根治术的探讨[J].基层医学论坛，2011，15(17)：576-577.

[4] 邹卉瑜，陈笑艳，张逸凡，等.替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性[J].中国临床药理学杂志，2010，26(5)：349-354.

[5] 李惠平，Rugo HS，张瑾，等.首届中国进展期乳腺癌共识指南(草案)[J].癌症进展，2013，11(6)：500-505.

[6] 中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国进展期乳腺癌共识指南(CABC 2015)[J].癌症进展，2015，13(3)：223-245.

[7] Schag CC,Heinrich RL,Ganz PA.Karnofsky performance status revisited: reliability,validity,and guidelines[J].J Clin Oncol,1984,2(3):187-193.

[8] 彭卫军，顾雅佳.重视乳腺影像学检查技术和诊断水平的普及与提高为降低我国乳腺癌发病率而努力[J].中华放射学杂志，2009，43(5)：453-454.

[9] 代醒，李向柯，吴海波，等.替吉奥单药治疗老年晚期乳腺癌的临床疗效与安全性[J].肿瘤防治研究，2013，40(5)：481-484.

[10] 邓日辉，陈曲波.胸苷激酶1在肿瘤疾病中的应用研究[J].热带医学杂志，2009，9(9)：1084-1087.

[11] 刘莺，樊青霞，王留兴，等.食管癌及胃癌患者化疗前后血清IGF-1、IGF-2、IGFBP-3水平检测[J].山东医药，2008，48(27)：65-66.

[12] 李玉梅.孕激素与乳腺癌危险性的关联作用[J].国外医学情报，2004，10(9)：10-12.

(编校：王俨俨)

Effect of S-1 on serum TK1, VEGF, IGF-1 and tumor biomarkers, estrgen levels in patients with advanced breast cancer

ZHOU Jian-lin, ZHANG Wu-fang, YANG Wu-sen, WANG Xing-wu, LI Fen

(Department of Thoracic Surgery, Qiandongnan Hospital Affiliated to Guiyang Medical University, Guiyang 556000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of S-1 on serum thymidine kinase-1(TK1), vascular endothelial growth factor (VEGF) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and tumor biomarkers, estrgen levels and quality of life in patients with advanced breast cancer.Methods69 cases with advanced breast cancer from January 2014 to May 2015 in the hospital were selected and randomly divided into two groups.34 cases in control group were treated by conventional therapy, and 34 cases in experimental group were treated with S-1.Serum TK1, VEGF and IGF-1, tumor biomarkers, estrogen level and quality of life score were compared pre- and post-treatment.ResultsCompared with control group, the levels of VEGF, IGF-1 and TK1 were lower (P<0.05), serum CA125, CEA and CA15-3 concentrations were lower (P<0.05),the LH, E2 and E1 levels were lower (P<0.05) and the survival quality score was higher in experimental group(P<0.05).ConclusionS-1 has better clinical curative effect in treatment of patients with advanced breast cancer, and effectively reduce serum TK1, VEGF, IGF-1, tumor biomarker levels, improve the quality of survival, which has important significance.

S-1; advanced breast cancer; thymidine kinase-1; vascular endothelial growth factor; insulin-like growth factor-1;tumor biomarkers；estrgen

周建林，男，本科，副主任医师，研究方向：甲状腺、乳腺、普胸外科，E-mail:cmazjl@163.com。

R737.9

A

1005-1678(2015)08-0069-03