冬虫夏草制剂治疗急性肾损伤的系统评价

洪涛，赵玲，夏映萍，李雪梅

(成都市第六人民医院 肾内科，四川 成都 610051)



冬虫夏草制剂治疗急性肾损伤的系统评价

洪涛，赵玲，夏映萍，李雪梅

(成都市第六人民医院 肾内科，四川 成都 610051)

目的 评估冬虫夏草制剂治疗急性肾损伤的效果和潜在的副作用，为临床实践提供证据。方法 用相关的检索词检索包括MEDLINE、EMBASE、CENTRAL的英文数据库和包括CNKI、CBM、万方、和维普的中文数据库以及会议论文集、硕博士论文等文献库。提取数据，采用RevMan 5.0软件进行meta分析。结果 本系统评价共纳入7个随机对照临床研究(共纳入601急性肾损伤患者)。所有研究方法学质量均较低。在试验组和对照组均应用常规治疗的基础上，比较了虫草制剂与空白对照在急性肾损伤患者中应用的临床效果。Meta分析结果显示虫草制剂可以显著改善患者的血肌酐水平，缩短少尿期，提高尿渗透压(P<0.05)。同时显示了改善生存率和减少需要肾脏替代治疗的有益趋势。结论 在常规治疗的基础上，虫草制剂应用于急性肾损伤患者，可以改善肾小球及肾小管功能，促进肾小管功能恢复，从而改善临床治疗效果。未来的临床研究需要较长的观察期以确定长期效果，并且需要较大样本、方法学更为完善的临床试验提供更为有力的证据。

冬虫夏草；急性肾损伤；系统评价

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)表现为多种原因造成的肾功能急性下降，是临床常见危重症。依据最新2012版KDIGO(全球肾脏病改善指南)的临床实践指南定义，急性肾损伤指48 h内血肌酐水平升高26.5 μmol/L或7 d内升高达基线水平的1.5倍以上，或6 h内尿量小于0.5 mL/(kg·h)。该定义包含了既往沿用多年的急性肾衰竭(acute renal failure, ARF)的概念以及比之更早期更轻微的肾功能急性下降的疾病状态。[1]。据报道，AKI的患病率在1%(社区)～7.1%(医院)，医院获得性AKI的死亡率在40%～80%，需要肾脏替代治疗的AKI死亡率更高达80%[1]。目前AKI的常规治疗包括纠正可逆病因、合理饮食、维持液体电解质平衡、必要时肾脏替代治疗等。但是循证医学证据显示目前并无某个特殊药物治疗AKI有效。这就需要我们探索新的治疗药物并系统科学地评价某些已在临床应用的药物的效果。

冬虫夏草(Cordyceps Sinensis)是一种名贵中药，在传统中医中作为滋补草药应用了数个世纪。近年来，该药被广泛应用于多种疾病，包括肺、肝、肾脏、心血管系统等多种疾病。此前有较多的实验研究显示冬虫夏草对多种原因所致急性肾损伤(药物所致急性肾小管中毒、肾缺血再灌注损伤等)的动物模型具有保护作用，能保护肾小管并促进肾小管修复，改善肾功能[2-4]。新近有临床试验报道冬虫夏草制剂用于冠脉造影患者能预防造影剂所致急性肾损伤的发生[5]。目前已有一些临床研究显示虫草制剂治疗急性肾损伤有效[6-14]，但多为小样本量单中心临床研究，迄今尚未见对虫草制剂应用于急性肾损伤治疗的有效性及安全性的系统评价。为此，本研究旨在通过对现有文献的全面系统评价为虫草制剂应用于急性肾损伤的治疗效果提供可信的证据并探讨下一步相关临床研究的改进方向。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 纳入评估冬虫夏草制剂应用于治疗急性肾损伤的效果和副作用的随机对照研究(RCTs)或半随机对照研究(quasi-RCTs)，无论是否采用盲法、以何种语言发表、是否发表。研究对象：急性肾损伤患者(包括急性肾衰竭、急性肾小管坏死患者)，符合AKI的诊断标准：符合以下任一条： SCr于48 h内升高≥0.3 mg/dL (≥26.5 umol/L),或在7 d内SCr升高至基线水平的1.5倍，或尿量<0.5 mg/(kg·h)持续达6 h[5]。患者纳入不受年龄、种族、性别的影响，也不论是否有其他合并症(对照组和治疗组基线对等即可)。

干预措施：①冬虫夏草或者虫草制剂(冬虫夏草的部分、或提取物、或人工发酵的菌丝体、或野生冬虫夏草都可以)单独给药，无论剂型或给药方式；②对照干预可以为安慰剂、空白或常规给药；③试验组和对照组所有患者均给予相同的基础用药；④虫草作为复方中药中的一个成分或作为实验组干预用药的一部分与对照组进行比较的临床试验予以排除；⑤其它草药或药效不确定的药物作为对照干预的临床试验予以排除。

主要结果指标：①住院期间全因死亡率；②需要肾脏替代治疗的患者比率；③肾小球功能(GFR、SCr、BUN、胱抑素C、尿量)；④肾小管功能 (尿渗透压、尿NAG、尿β2-微球蛋白、尿钠)。次要结果指标：①肾功能恢复时间(少尿持续时间、SCr恢复正常时间，血液净化时间，尿蛋白恢复正常时间)；②尿常规检查、尿蛋白等； ③药物副作用。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane 图书馆的临床对照试验注册中心CENTRAL、MEDLINE数据库、EMBASE数据库，以及中文数据库：CNKI、VIP、万方数据库，检索时间均为建库至2014年12月。中文检索词为：“冬虫夏草”或“虫草”或“百令”或“金水宝”或“至灵胶囊”并“急性肾损伤”或“急性肾衰竭”或“急性肾小管坏死”或“急性肾功能衰竭”。英文检索词为“acute kidney injury，acute renal failure，acute tubular necrosis；Cordyceps sinensis，dongchongxiacao，dong chong xia cao”等。

1.3 文献筛选 根据检索策略检索出相关文献，并得到篇名和摘要。由2名独立的研究人员阅读初筛所得的临床研究的标题和摘要，必要时将收集得到文献全文，进行评估和筛选，将不符合条件的研究剔除，并在“排除研究原因”栏标明理由；而后2名研究者交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。

1.4 质量评价及数据提取 2名独立的评价者应用一个预先设计的标准数据提取表对研究的基本数据进行提取，需要提取的数据包括研究方法、受试者特征、干预措施和结果；2者之间的任何分歧通过讨论或咨询第三方的方式解决。当一个研究不止发表了一次时，将只纳入最近的数据最完整的一个版本；需要更近一步的信息时会与通讯作者联系，通过这种方式得到相关的信息也会纳入本系统评价中。

2名作者独立地评估所纳入研究的偏倚风险。根据Cochrane系统评价手册5.0推荐，对随机序列产生、隐藏分配、盲法、丢失数据处理、选择性报道以及其它可能的偏倚进行评估。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.0软件进行meta分析。对于为计数资料(如：死亡率值、是否需要肾脏替代治疗)的结果指标，用相对危险度(RR)及其95%可信区间(95%CI)表示。对于为连续计量资料的结果指标(如：肾功能GFR、SCr、BUN、胱抑素C、肾功能恢复时间、肾脏替代治疗持续时间、肾小管功能尿渗透压、尿蛋白、尿钠等)，用均数差(MD)及其95%可信区间表示，或者用标准化的均数差及其95%可信区间表示(当各个研究采用不同的测量工具进行测量时)。当对某个结果指标合并数据进行meta分析时，如合并的研究数超过3个，则采用χ2检验及I2检验进行异质性检验，P>0.1同时I2值≤50%认为没有显著性异质性，并使用固定效应模型；否则认为存在显著异质性，采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 检索结果和纳入研究 按照检索策略共检索到原始文献65篇，其中中文55篇，英文10篇，去除重复文献20篇后阅读全文，排除动物实验、虫草作为预防而非治疗急性肾损伤用药、百令联合其余中药作为治疗组干预、非随机对照试验等不符合要求的文献，最终纳入8篇文献。

纳入研究：纳入的所有研究均在中国进行并以中文发表。总共研究样本为 601例，其中试验组 314例，对照组 287例，本研究共纳入8篇文献7个临床试验研究(其中2篇文献是同一个研究的二次发表，部分数据相同)[6-11,13-14]。所有研究均为冬虫夏草或其单味制剂与空白进行对照，治疗组与对照组的基础用药相同且多为常规治疗(包括必要时进行肾脏替代治疗)。纳入研究所用冬虫夏草包括冬虫夏草原药或人工发酵虫草菌丝粉制剂。虫草所用剂量从0.5～3g(每天3次口服)不等。纳入研究的观察期从12 d至8周不等(见表1)。观察指标：所有研究均观察了肾功能水平(主要为血肌酐水平，仅2个研究报道了肾小球滤过率)；4个研究观察了肾功能恢复的时间；3个研究观察了胱抑素水平、肾小管功能指标(包括尿渗透压、尿NAG、尿β2微球蛋白)，仅2个研究观察了全因死亡率(见表2)。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic features of included studies

*：该2篇文献是同一个研究的重复报道，在同一个医院同一时段进行的研究，部分数据相同。故在meta分析时，只采用其中1篇文献(潘晓红2012)的数据

表2 纳入研究的结局指标Tab.2 Reported outcomes of included studies

*：该2篇文献是同一个研究的重复报道，在同一个医院同一时段进行的研究，部分数据相同。故在meta分析时，只采用其中1篇文献(潘晓红2012)的数据

排除研究：经过全文阅读，排除文献37 篇：其中由袁慧忠2004[12]、朱辟疆1998[15]、董庆童1998[16]、李伊玲1996[17]报道的文献因治疗组为在对照组治疗基础上加用冬虫夏草联合其它药物或含冬虫夏草的复方中药予以排除；尚翠香2008[18]报道的文献为非随机对照予以排除；方凯2012[19]报道的文献为回顾性观察研究予以排除；其余排除原因为用药预防急性肾损伤发生的临床研究或动物实验。

2.2 纳入研究的质量评价 文献质量评价结果：所有研究均为随机对照试验，仅一个研究采用随机数字表分配，其余文献未描述随机方法。所有研究均未描述分配隐藏及盲法的应用。所有研究均未提及研究前的计划书，因而是否有选择性报告均“不清楚”。所有研究没有报道失访病例，没有数据丢失，资料完整性均为“完整”，其他偏倚来源不清楚。综上所述，所有纳入研究的方法学细节报道都非常有限，导致大部分的偏倚风险的评估结果都为高风险。

2.3 干预效果评价 全因死亡率：仅2个研究报道了全因死亡，其中一个研究报道无死亡病例，虫草制剂组和对照组比较显示了降低死亡率的趋势，但差异无统计学意义(2个研究，n=100，死亡率降低58%，RR=0.42，95%CI0.04～4.36，P>0.1)。

肾脏替代治疗比率：仅一个研究(杨再娇2010)报道了肾脏替代治疗比率，虫草制剂和对照组比较显示了降低肾脏替代治疗比率的趋势，但差异无统计学意义(1个研究，n=52，死亡率降低75%，RR=0.25，95%CI0.06～1.07，P=0.06)。

肾小球功能指标：meta分析结果显示(见图1)虫草制剂显著降低了急性肾损伤患者的血清肌酐水平，差异有统计学意义(7个研究，n=602，MD=-36.68 μmol/L，95%CI：-54.36～-19.01，P<0.0001),但异质性检验I2值=86%，研究间存在显著异质性。同样，meta分析结果还显示虫草制剂显著降低了急性肾损伤患者的BUN水平，差异也具有统计学意义(4个研究，n=454，MD=-4.38 mmol/L，95%CI：-5.72～-3.04，P<0.001),但异质性检验I2值=89%，研究间存在显著异质性；仅2个研究报道了GFR,统计学分析同样显示虫草制剂可改善患者GFR且差异具统计学意义(2个研究，n=124，MD=13.61 mL/min/1.73 m2，95%CI：4.16～23.07，P<0.05)；仅2个研究报道了胱抑素C水平，统计学分析同样显示虫草制剂可降低患者胱抑素C水平，且差异具统计学意义(1个研究，n=330，MD=-1.53 mg/L，95%CI：-1.89～-1.17，P<0.01)。

图1 治疗后血肌酐水平的meta分析Fig.1 Meta analysis of serum creatinine level after treatment

肾小管功能指标：3个研究报道了治疗后尿渗透压，虫草制剂组和对照组比较，治疗后患者尿渗透压显著提高，差异有统计学意义(3个研究，n=148，MD=119.99 mosm/L，95%CI：71.83～168.16，P<0.01), 异质性检验I2值=0%，研究间无显著异质性。有3个研究报道了尿NAG酶水平，虫草制剂组和对照组比较，治疗后患者尿NAG酶水平差异无统计学意义(3个研究，n=141,MD=0.46U/L,95%CI：-0.09～1.84,P>0.1)，见图2。

图2 治疗后尿渗透压的meta分析Fig.2 Meta analysis of urinary osmotic pressure after treatment

肾功能恢复指标：meta分析结果显示虫草制剂显著缩短了急性肾损伤患者治疗后少尿持续时间，差异有统计学意义(4个研究，n=189，MD=-2.88 d，95%CI：-3.31～-2.44，P<0.001)；未发现研究间具统计学意义的异质性(I2=41%)，见图3。

没有研究报道虫草制剂治疗的副作用及并发症的发生情况。

图3 治疗后少尿持续时间meta分析Fig.3 Meta analysis of the duration of oliguria after treatment

3 讨论

本系统评价共纳入7个临床研究评估虫草制剂对急性肾损伤患者的辅助治疗效果。所有纳入研究由于方法学细节的报道非常有限，均有较高的偏倚风险存在，所有研究均在国内医疗机构进行。Meta分析显示虫草制剂与空白对照组比较(比较的两组采取相同的常规基础治疗)可以改善急性肾损伤患者的肾小球及肾小管功能，缩短少尿性急性肾损伤患者的少尿持续时间，促进肾小管修复提高尿渗透压，差异有统计学意义(P<0.05)。显示了减少死亡率和减少肾脏替代治疗的趋势但差异未达统计学意义。虫草制剂在急性肾损伤患者中对肾脏的保护作用的机制可能有免疫调节[20]、抗氧化应激作用[21]、抗炎反应等作用[22]，从而减缓肾小管损伤及肾间质纤维化[23]，促进急性肾损伤的修复。

本系统评价中纳入研究的重要的方法学细节如随机方法、分配隐藏、盲法等几乎没有描述，因而由于方法学和研究设计的欠缺所导致的系统误差很难明确的评估。而纳入研究较少及较小的样本量意味着随机误差的风险较高。由于所纳入文献均未提及是否按预先的计划报道结果指标，对是否存在选择性报道本研究不得而知。整体而言，所有纳入研究的结果指标均报道得非常有限，除了肾功能指标血清肌酐水平外，仅2个研究报道全因死亡率,1个研究报道了肾脏替代治疗比率。所有研究均未报道治疗的副作用及并发症情况。这些局限均限制了本系统评价的结论的证据效力。此外,所有纳入研究的随访观察期均较短(12 d～8周)，因而无法提供关于远期临床效果的相关证据，而近年来急性肾损伤后期发生慢性肾功能不全的比率，后期生存率，是否需要长期肾脏替代治疗等远期结局已引起临床医生和研究者越来越多的重视。

肾小球功能指标的meta分析过程中发现异质性较高，故而采用了随机效应模型进行数据的统计学分析。纳入研究间异质性较高的原因可能与纳入患者病情的差别有关，如研究对象分别为急性肾小管坏死、合并有慢性阻塞性肺病等情况，且纳入研究的年代跨度较大，基础治疗条件的差别也可能是导致研究间异质性高的原因。

本研究首次系统评价了虫草制剂在急性肾损伤患者的辅助治疗效果。近年来，虫草制剂在肾病领域的应用越来越得到研究者和临床医生的重视。有虫草制剂应用于慢性肾病的系统评价已于Cochrane library发表[24]，也有虫草制剂应用于糖尿病肾病等的系统评价发表[25]。但由于虫草制剂多应用于国内，且国内临床研究的样本量及研究设计的方法学局限较为普遍，这些研究多提示虫草对肾病患者的有利效用，但尚缺乏有力的证据支持。

虫草制剂与空白对照比较可以改善急性肾损伤患者的肾功能，促进肾小管功能的修复。但是，这些结论需要谨慎地解释。我们同时指出了本研究的局限：纳入研究的质量较低、样本量小、研究观察随访期较短等。因而虫草制剂对急性肾损伤患者的益处及效应仍需要进一步的观察和验证。

所有的纳入研究均随访期较短。尚不清楚短期的有利效果能否维持并导致远期的良好结局。因而需要较长随访期的临床研究来确定远期临床效果。还需要较大样本量、多中心的随机临床研究提供有力的证据。

[1] Khwaja A.KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury[J].Nephron Clin Pract, 2012,120:179-184.

[2] Wang HP, Liu CW, Chang HW, et al, Cordyceps sinensis protects against renal ischemia/reperfusion injury in rats[J]. Mol Biol Rep, 2013,40(3):2347-2355.

[3] Ngai HH, Sit WH, Wan JM .The nephroprotective effects of the herbal medicine preparation, WH30, on the chemical-induced acute and chronic renal failure in rats[J]. Am J Chin Med, 2005,33(3):491-500.

[4] 郑丰，田劲，黎磊石. 冬虫夏草对肾毒性急性肾功能衰竭的疗效及机制探讨[J].中国中西医结合杂志，1992，12(5)：288-91, 262.

[5] Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, et al.Acute Kidney Injury Net-work: report of an initiative to improve outcomes to improve acute kidney injury[J].Critical Care, 2007,11(2):31.

[6] 杨再娇，陈军斌，聂艳芳.银杏达莫注射液联合百令胶囊治疗急性肾损伤的疗效观察[J].海峡药学，2010，12(22)：105-107.

[7] 唐瑭，陈德森，彭吉霞.前列地尔联合百令胶囊治疗急性肾损伤435例临床观察室[J].世界中医药，2014，6(9)：754-758.

[8] 潘晓红，皮铎波.百令胶囊治疗慢性阻塞性费彬急性加重期合并急性肾损伤42例疗效观察[J].中国中医药科技，2012，4(19)：352-353.

[9] 罗仕云，何建静，徐建明，等.百令胶囊及还原型谷胱甘肽对急性肾损伤患者的影响[J].中国药业，2013，1(22)：6-8.

[10] 庄乙君，陈文.冬虫夏草菌丝体干粉制剂对急性肾小管坏死治疗的的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2003，5(4)：292-293.

[11] 陈梅英，方凯.百令胶囊对AECOPD合并ARF患者肾功能的影响[J].浙江中西医结合杂志，2012，6(22)：442-443.

[12] 袁慧忠，熊世红，张春天.注射用阿魏酸钠联合冬虫夏草菌丝体干粉制剂治疗急性肾小管坏死的疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2004，10(5)：590-592.

[13] 沈颖，刘华，张金黎，等.冬虫夏草应用于急性肾功能衰竭31例的临床对照研究[J].云南中医中药杂志，1996，3(17)：36-37.

[14] 赵素云，蒋文勇.金水宝治疗药物性急性肾功能衰竭的临床观察[J].贵阳中医学院学报，2002，25(4):24.

[15] 朱辟疆.保元强肾II号胶囊对急性性肾功能衰竭EGF的影响[J].辽宁中医杂志，1998，3: 117-118.

[16] 董庆童.蛭黄虫草颗粒在治疗流行性出血热急性肾功能衰竭中的临床观察[J].中西医结合实用临床急救，1998，4：155-157.

[17] 李伊玲，宋吉奎，程凤英，等.肾必安注射液加人工虫草治疗流行性出血热急性肾功能衰竭30例[J].中西医结合实用临床急救，1996，8:372.

[18] 尚翠香，乔丽红，王小红，等.百令胶囊配合血液透析治疗急性肾功能衰竭36例[J].陕西中医，2008，4：403-404.

[19] 方凯.百令胶囊在慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并急性肾损伤患者中运用观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2012，13(3)：254-255.

[20] Ka Wai Lee S, Kwok Wong C, Kai Kong S, et al.Immunomodulatory activities of HERBSnSENSES Cordyceps- in vitro and in vivo studies[J].Immunopharmacol Immunotoxicol, 2006,28(2): 341-360.

[21] Shin KH, Lim SS, Lee SH, et al.Antioxidant and immunostimulating activities of the fruiting bodies of Paecilomyces japonica, a new type of Cordyceps sp[J].Ann NY Acad Sci，2001，928:261-273.

[22] Ding C, Tian P, Jia L, et al.The synergistic effects of C.Sinensis with CsA in preventing allograft rejection[J].Frontiers in Bioscience, 2009,14:3864-3871.

[23] Chai JJ, Chen YP, Rui HL.Effects of Hirsutella sinensis on TGF-beta 1 and Snail expressions and transdifferentiation of tubular epithelial-myofibroblast in renal tissue of rats with chronic aristolochic acid nephropathy[J].Zhongguo Zhongxiyi Jiehe Zazhi,2009,29(4):325-329.

[24] Zhang HW, Lin ZX, Tung YS, et al. Cordyceps sinensis (a traditional Chinese medicine) for treating chronic kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev, 2014, 12.

[25] 唐榕，陈路佳，黄玲，等.百令胶囊联合常规治疗早期糖尿病肾病的系统评价[J].中国药学，2013，22(14)：20-24.

(编校：谭玲)

Cordyceps sinensis for acute kidney injury-a systematic review

HONG Tao, ZHAO Ling, XIA Ying-ping, LI Xue-mei

(Department of Nephrology, The Sixth People’s Hospital of Chengdu, Chengdu 610051, China)

ObjectiveTo evaluate the benefits and potential adverse effects of Cordyceps sinensis as an adjuvant immunosuppressive treatment in acute kidney injury.MethodsEnglish language database (including MEDLINE, EMBASE and CENTRAL) in systematic review searched, using search terms relevant to this review.Chinese language databases (including CNKI, CBM, WanFang and other resources)in systematic review also searched.It included all randomised controlled trials (RCTs) and quasi-RCTs evaluating the benefits and potential side effects of Cordyceps sinensis for acute kidney injury, irrespective of blinding or publication language.An inclusion criterion was that immunosuppressive therapy baseline must be the same across arms in each study.Data were collected and analyzed by RevMan 5.0.Methodological risk of bias was assessed using the Cochrane risk of bias tool.ResultsThis review included 7 RCTs (representing a total of 601 patients with acute kidney injury) that assessed the use of Cordyceps.Reporting of methods was incomplete in most studies.It conducted comparisons of Cordyceps versus no treatments on the base of same conventional treatment in both groups.Cordyceps for patients showed a favorable trends toward improving patient survival and reducing renal replace treatment, but the difference did not reach significance.However, Cordyceps significantly reduce the level of serum creatinine shorten the period of oliguria, and increase the osmotic pressure of urine.ConclusionOn the base of same conventional treatment in both groups, compared with no treatment, Cordyceps significantly improves the functions of renal tubule and glomerulus.But long-term studies are needed to clarify any benefit-harm trade-off.Future studies also need to be appropriately sized and powered.

Cordyceps sinensis; acute kidney injury; systematic review

洪涛，女，博士，主治医师，研究方向：肾病和中西医结合，E-mail: hongtao575@sina.com。

R692.5

A

1005-1678(2015)05-0061-06