小剂量阿立哌唑对氨磺必利致女性精神分裂症患者催乳素升高的影响

徐 东 朱俊敬 万宏颖 李 猛 付慧鹏 赵中健 张淑芳 邱松伟 贾 娟

郑州市第八人民医院 郑州 450006

氨磺必利作为二代非典型抗精神病药物，低剂量时可阻断突触前膜D2受体，高剂量时可阻断突触后膜D2受体，同时也是D2受体的部分激动剂，理论上可在多巴胺（DA）浓度高时降低多巴胺浓度，在多巴胺浓度低时提高多巴胺浓度，故对精神分裂症患者阳性症状、阴性症状和认知症状均有较好的疗效，但其对垂体D2受体较强的阻断作用，也导致了血清催乳素水平的升高［1］。阿立哌唑同样作为D2受体的部分激动剂，理论上也具有平衡多巴胺浓度的作用，对女性内分泌影响较小。故本研究通过对氨磺必利治疗的女性精神分裂症患者联合小剂量阿立哌唑，评定其疗效并测定催乳素水平，观察小剂量阿立哌唑能否降低氨磺必利所致的催乳素水平升高，为临床治疗和用药选择提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象随机选取2014－01—2014－11在我院门诊和住院的女性精神分裂症患者108例为研究对象。入组标准：（1）符合ICD－10（《国际疾病分类》第10版）关于精神分裂症诊断标准；阳性与阴性症状量表（PANSS）进行精神症状评定，总分≥60分；（2）女性，年龄18～40周岁，病程≥1个月，初中及以上文化程度；（3）入组前至少2周内未服用过任何抗精神病药物，至少半年内未服锂盐、卡马西平、丙戊酸盐等情感稳定剂，未使用单胺氧化酶抑制剂、三环类、四环类及5－羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物；（4）观察期间可根据情况使用普萘洛尔、苯海索、阿普唑仑等辅助药物，不允许使用其他抗精神病药物；（5）排除酗酒、吸烟、物质滥用、孕产及哺乳期妇女、严重躯体疾病、严重药物不良反应者以及不能顺利完成实验者。

根据时间先后顺序、单纯随机方法分为对照组，即氨磺必利组49例，脱落9例，完成40例；研究组，即氨磺必利＋阿立哌唑组51例，脱落11例，完成40例。2组年龄、病程和文化程度差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究获郑州市第八人民医院伦理委员会批准；所有受试者监护人均签署知情同意书。

表1 2组一般资料比较 ±s）

表1 2组一般资料比较 ±s）

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1.2 方法

1.2.1 给药方法：2组治疗开始时即分别给与氨磺必利片治疗，2 周 内 加 至（600～1 200）mg／d，平 均 剂 量（860.34±200.71）mg／d；研究组加用阿立哌唑10mg／d，并维持不变。1.2.2 量表评定：分别于治疗前、治疗1个月末、2个月末采用PANSS量表评定疗效，采用TESS量表评定药物不良反应。量表评定均由2 名经过培训的精神科医生独立完成，Kappa值分别为0.92和0.90。

1.2.3 标本采集与测定：标本采集：2组分别在治疗前、治疗1个月末、2 个月末经8～12h 禁食，于第2 天晨6∶00～7∶00抽取空腹静脉血5 mL 置于4℃冰箱中保存2h，待充分凝固后离心（2 800r／min，12min），分离血清，并储存于－20℃冰箱冷冻保存待测。

标本测定：采用美国BECKMAN COULTER 公司生产的ACCESS型全自动微粒子化学发光免疫分析系统，试剂盒为该公司所配套，批内变异字数为4%，批、间变异系数为7%；检测过程严格按照说明书进行，测定血清催乳素（Prol）水平。

1.3 统计学处理所有资料均采用IBM SPSS Statistics Version21.0进行处理。组内均采用双因素方差分析和LSD法两两比较，组间采用独立样本t检验。结果采用均数±标准差（±s）表示，计数资料采用卡方检验。所有统计检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组PANSS评分比较经双因素方差分析，2组组内各时点PANSS评分均随治疗时间延长而逐渐下降，差异均有显著性（P 均＝0.000）；经独立样本t检验，组间PANSS评分治疗前差异无统计学意义（P＞0.05），治疗4周末和8周末时差异均有统计学意义（P 均＜0.05）。组内各时点LSD 法两两比较均有显著性差异（P 均＝0.000）。见表2。

表2 2组治疗前后PANSS评分比较 ±s）

表2 2组治疗前后PANSS评分比较 ±s）

2.2 2组TESS评分比较2组TESS评分均随治疗时间延长而逐渐升高，经双因素方差分析，均有显著性差异（P 均＝0.000）；组间PANSS评分治疗前、治疗4周末和8周末经独立样本t检验，差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。其中组内各时点LSD 法两两比较，对照组治疗4周末和治疗8周末与治疗前比较、研究组治疗4周末和治疗8周末与治疗前比较，均有显著性差异（P 均＝0.000）；2组治疗8周末与治疗4周末比较差异均无统计学意义（t＝1.167、P＝0.247，t＝1.317、P＝0.192）。见表3。

表3 2组治疗前后TESS评分比较 ±s）

表3 2组治疗前后TESS评分比较 ±s）

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2.3 2组治疗前后血清催乳素水平比较经双因素方差分析，2组prol水平均随治疗时间延长而大幅升高，差异均有显著性（P 均＝0.000）；经独立样本t检验，组间prol水平在治疗前、治疗4周末和8周末比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。其中组内各时点LSD 法两两比较，对照组治疗4周末和治疗8周末与治疗前比较、研究组治疗4周末和治疗8周末与治疗前比较，差异均有显著性（P＝0.000）；2组治疗8周末与治疗4 周末比较差异均无统计学意义（t＝0.727，P＝0.470，t＝1.448，P＝0.152）。见表4。

表4 2组治疗前后Prol水平比较 ±s，ng／mL）

表4 2组治疗前后Prol水平比较 ±s，ng／mL）

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3 讨论

本研究显示，经氨磺必利治疗后，精神分裂症患者催乳素水平均大幅升高，治疗4周和8周末与治疗前比较均有显著性差异（均P＝0.000），与国内外研究基本相符［2－3］。其机制主要是氨磺必利不仅是一种选择性多巴胺能D2和D3受体拮抗剂，且对下丘脑多巴胺通路具有较强的阻滞作用［1］，对垂体D2、D3 受体占有率高于中央区，故引起血清催乳素大量分泌，致高催乳素血症［4－5］。

阿立哌唑属第三代非典型抗精神病药，为喹啉酮衍生物，是DA 受体的部分激动剂，被认为是多巴胺系统的“缓冲剂”［6］，其对下丘脑多巴胺通路影响较小，临床上很少引起催乳素水平升高。国内外研究［7－9］均证实阿立哌唑对抗精神病药物，如舒必利、利培酮、氟哌啶醇、氯丙嗪等，所致高催乳素血症具有预防和治疗的作用。本研究显示，2组催乳素水平均大幅上升，组间相同时点差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明小剂量阿立哌唑并未显著降低氨磺必利引起的催乳素水平升高。此结果也证实了氨磺必利对下丘脑－垂体多巴胺通路的强阻滞作用。但国内谢筠［10］的研究结果则与本研究结果相反，显示阿立哌唑可降低患者血清催乳素浓度，并能改善部分女性患者的闭经、溢乳现象，与溴隐亭组比较差异无统计学意义。其与本研究结果不相符合的原因，一方面可能由于双方样本量都偏小，另一方面也可能与研究方法不一致有关。是否可进一步推测中或者高剂量的阿立哌唑可以对氨磺必利引起的催乳素升高有降低作用，所以在接下来的研究中，一方面尽力扩大样本量，另一方面改进研究方法，以期求得更为客观的研究结果，为临床治疗提供参考。

［1］ Stahl S.M 著.于欣，司天梅译.精神药理学摘要：处方指南［M］.2版.北京：北京大学医学出版社，2009：9－13；34－38.

［2］ 吕振雷，周振和，张云彪.氨磺必利与奥氮平治疗女性精神分裂症的对照研究［J］.中国健康心理学杂志，2014，22（4）：499－501.

［3］ Bressan RA，Erlandsson K，Spencer EP，et al.Prolactinemia is uncoupled from central D2／D3dopamine receptor occupancy in amisulpride treated patients［J］.Psychopharmacology，2004，175（3）：367－373.

［4］ Yasui－Furukori N，Fujii A，Sugawara N，et al.No association between hormonal abnormality and sexual dysfunction in Japanese schizophrenia patients treated with antipsychotics［J］.Hum Psychopharmacol，2012，27（1）：82－89.

［5］ 程林，李泽爱，朱春燕，等.氨磺必利对男性精神分裂症患者性功能和催乳素的影响［J］.安徽医科大学学报.2014，49（10）：1 465－1 468.

［6］ Natesan S，Reckless GE，Nobrega JN，et al.Dissociation between in vivo occupancy and functional antagonism of dopamine D2receptors：comparing aripiprazole to other antipsychotics in animal models［J］.Neuropsychopharmacology，2006，31（9）：1 854－1 863.

［7］ 陈丽娟，卓志明，庄华.阿立哌唑治疗舒必利所致男性高催乳素血症［J］.临床精神医学杂志，2010，20（15）：304－305.

［8］ Wang LH，Chen JY，Liou YJ，et al.Association of missense variants of the PRKC，apoptosis，WT1，regulator（PAWR）gene with schizophrenia［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32（3）：870－875.

［9］ 陈汉华.阿立哌唑对其他抗精神病药所致催乳素升高的影响［J］.精神医学杂志，201l，24（4）：285－286.

［10］ 谢筠.阿立哌唑治疗氨磺必利致精神分裂症患者高催乳素血症的对照研究［J］.齐齐哈尔医学院学报，2013，34（16）：2 350－2 352.