局部进展期胃癌术后同步放化疗近期疗效与毒副作用分析

王 燕 许 刚 吴立广 吴朝阳

江苏大学附属人民医院肿瘤放疗科，江苏镇江212002

局部进展期胃癌术后同步放化疗近期疗效与毒副作用分析

王 燕 许 刚 吴立广 吴朝阳▲

江苏大学附属人民医院肿瘤放疗科，江苏镇江212002

目的探讨术后同步放化疗与单纯化疗对Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者2年生存率的影响及近期毒副反应。方法回顾性分析本院2010年2月～2012年6月收治的49例Ⅱ～Ⅲ期胃癌根治术后患者，根据治疗方案的不同分为两组。同步放化疗组（n=24）：XELOX方案化疗2周期，同步口服卡培他滨（825 mg/m2，2次/d）放疗，放疗结束后再行2周期化疗；单纯化疗组（n=25）：XELOX方案化疗4～6周期。通过定期随访，比较两组的2年生存率、无复发生存率和治疗期间的毒副作用。结果同步放化疗组和单纯化疗组2年生存率分别为87.5％和64.0％，2年无复发生存率分别为70.8％和48.0％，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组血液学毒性、消化道反应及手足综合征比较差异无统计学意义。结论Ⅱ～Ⅲ期胃癌术后行同步放化疗可提高患者2年生存率及无复发生存率，毒副反应可耐受。

胃癌；术后同步放化疗；术后化疗；2年生存率；毒副作用

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在男性常见肿瘤中，胃癌的发病率位于第三位，死亡率位于第二位；在女性中，发病率位于第五位，死亡率居第四位［1］。根治性手术是胃癌唯一可获治愈的方法，但五年生存率并不令人满意。在西方国家，单纯手术治疗的局部进展期胃癌的五年生存率为20％左右［2-4］，手术治疗失败的原因主要是局部复发，高达85％左右［5］，而肿瘤的局部复发多与两种因素密切相关，一是原发肿瘤的浸润深

度，二是淋巴结的转移，表明胃癌患者需要术后综合治疗以降低局部复发率及提高总体生存率。长期以来手术及术后化疗，成为进展期胃癌的标准治疗手段，但疗效仍不尽人意。美国Ⅲ期临床试验INT-0166开展术后放化疗随机对照研究，证明术后放化疗与单纯手术治疗相比可明显降低局部复发率，提高中位生存期、3年无进展生存期（progression free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS），但术后同步放化疗效果是否优于单纯化疗目前还不明确。本文回顾性分析本院收治的进展期胃癌患者，均接受胃癌扩大根治术，其中一部分患者接受同步放化疗，另一部分接受术后单纯化疗，随访2年，比较两组患者的治疗效果及不良反应情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组对象为本院2010年2月～2012年6月收治的经病理确诊的49例进展期胃癌患者，均接受胃癌的扩大切除术（D2淋巴结清扫术），男性21例，女性28例；年龄32～66岁，中位年龄52岁；肿瘤部位：贲门13例，胃体22例，胃窦14例；TNM分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期25例。卡氏评分≥80分，术后病理均为腺癌，均未行新辅助放化疗，无合并严重慢性病，肝肾功能无异常。治疗前均行GI、胸腹部CT平扫加增强，全面评价肿瘤情况，检查血尿便三大常规、便潜血试验、肝肾功电解质、心电图等评价骨髓及肝肾心功能，并检查了解患者有无放化疗禁忌证，全面评价患者化放疗前的一般状况，排除放化疗禁忌证后行治疗。24例患者采用CT模拟定位的三维适形放疗合并同步化疗为同步放化疗组，25例患者术后单纯化疗为单纯化疗组。两组患者的性别、年龄、发病部位及临床分期比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方案

1.2.1 治疗分组49例患者均于术后3～4周开始接受化疗，采用XELOX方案（奥沙利铂130 mg/m2，第1天，静脉滴注；卡培他滨片1000 mg/m2，2次/d，第1～14天，3周1次）化疗。单纯化疗组接受4～6周期的XELOX方案化疗。同步放化疗组在化疗疗程的第42天进行同期放疗，放疗期间口服卡培他滨片825 mg/m2，2次/d，5 d/周（与放疗同步），放疗结束后再接受2周期XELOX方案化疗。

1.2.2 放疗方法放疗设备采用西门子Oncor直线加速器，计划系统为Pinnacle3，采用三维适形放疗技术，CT模拟定位增强螺旋扫描，扫描范围包含T8～L3，层厚5 mm。将CT扫描图像传入计划系统进行图像重建，在此基础上精确勾画靶区及危险器官。临床靶区包括瘤床、吻合口及区域淋巴结。临床靶区外放0.5～ 1.0 cm成计划靶区。危险器官包括双侧肾脏、肝脏及脊髓、小肠。处方剂量45 Gy/25FX，1.8 Gy/次，6 MV-X线。正常组织限量：脊髓≤40 Gy；60％肝脏接受的最大剂量≤30 Gy；一侧肾脏（多为右侧）33％体积接受的最大剂量≤22.5 Gy，另侧肾脏的1/3体积接受的剂量≤15 Gy，双肾平均≤15 Gy；小肠D50＜30 Gy，Dmax≤50 Gy。照射范围参照谷铣之等［6］主编的《肿瘤放射治疗学》包括胃癌淋巴引流区域、瘤床及吻合口。中段胃癌（胃体癌）：贲门旁淋巴结、小弯和大弯侧淋巴结、胃左动脉、脾动脉/脾门区、胰十二指肠后、肝十二指肠韧带；贲门或近端1/3病变：食管旁淋巴结、贲门旁淋巴结、小弯和大弯侧淋巴结、胃左动脉、脾动脉/脾门区、可不必包括幽门上下组，除非胃周伴广泛淋巴结转移时；胃窦及下1/3胃：小弯和大弯侧淋巴结、胃左动脉、肝总动脉、腹腔动脉、胰十二指肠后和肝十二指肠韧带，不必包括脾动脉/脾门区和贲门左右。照射野设计时尽可能保护正常器官，所有计划均应用直线加速器及多叶光栅实施。

1.2.3 放化疗毒副反应评价放疗毒副反应参照RTOG

评定标准，化疗毒副反应参照WHO评定标准。

1.3 统计学处理

采用SPSS 12.0统计软件对数据进行统计分析，用Kaplan-Meier法计算生存率及无复发生存率，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗完成情况

同步放化疗组患者均完成疗程，单纯化疗组中化疗完成6周期20例，化疗5周期3例，化疗4周期2例。两组均无治疗相关死亡病例。

2.2 两组2年生存率及无复发生存率的比较

同步放化疗组患者的2年生存及无复发生存情况均优于单纯化疗组。同步放化疗组及单纯化疗组的2年生存率分别为87.5％和64.0％；2年无复发生存率分别为70.8％和48.0％，差异有统计学意义（P＜0.05）（图1、图2）。

图1 两组2年生存率的比较

图2 两组2年无复发生存率的比较

2.3 两组毒副反应情况的比较

两组毒副反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），提示同步放化疗不增加单纯化疗的毒副反应。

表1 两组毒副反应情况的比较（n）

3 讨论

胃癌手术治疗失败的主要原因为局部复发和远处转移，随着化疗药物的进展，越来越多的化疗药物及一些分子靶向药物用于胃癌的术后辅助治疗［7-11］，但未能提高生存率，对于局部晚期患者，如肿瘤浆膜层或淋巴结阳性，＞50％的报道因局部复发而导致治疗失败。如何能更好地控制局部复发是胃癌治疗的重要课题之一。

美国协作组开展的前瞻性临床随机对照研究INT-0116试验，证明术后放疗联合化疗可以获得较好的局部控制率及令人满意的生存率［4］，长期随访的数据更加肯定了术后同步放化疗在总生存期以及控制局部复发方面的价值［12］。但此研究只是对比分析了术后放化疗与单纯手术患者的疗效，而没有单纯化疗组，所以术后放化疗的疗效是否优于术后单纯化疗仍不清楚，最近的一项荟萃分析表明，对于R0切除的胃癌患者，术后同步放化疗与术后单纯化疗相比并不能延长总体生存率［13］。但是该项研究没有规定淋巴结清扫范围，而在亚洲地区胃癌手术多以D2术式为主，术后同步放化疗究竟能否给D2根治术后患者带来生存受益，以及能否降低远处转移的发生风险需要进一步证实。2005年韩国Kim等［14］对D2术后患者进行回顾性分析，得出淋巴结阳性的患者同期放化疗在局部控制率及总生存率方面均优于单纯化疗组。在2012年有三个前瞻性随机对照试验［15-17］，包括韩国的ARTIST试验、NCC试验及中国的多中心IMRT试验，对比分析了术后同步放化疗与术后单纯化疗的疗效分析，其中ARTIST试验因为入组对象Ⅰ/Ⅱ期患者所占比例较大，并未获得阳性数据，NCC试验因为同样的原因而提前终止。但是针对淋巴结阳性的患者3年DFS同步放化疗组明显优于单纯化疗组；我国的多中心IMRT试验表明同步放化疗组可以明显降低局部复发率，而总生存率没有明显影响。本文入组对象均为进展期胃癌患者，发现同步放化疗组的2年生存及无复发生存情况均明显优于单纯化疗组，差异有统计学意义。与上述临床试验结果不同的原因，主要是一方面入组患者均为晚期患者，另一方面为随访时间短，样本量少。所以进一步评价同步放化疗对晚期胃癌的疗效仍需加强随访时间及增加患者数量。

在毒副反应方面，两组血液学毒性如白细胞和血小板减少差异无统计学意义，但2级消化道反应（如恶心、呕吐和腹泻）有所增加，希罗达引起的手足综合征也有所增加，经对症处理患者多能耐受，其他肝、肾功能损伤未见增加。在INT-0166中有64％的患者完成治疗，说明治疗相关毒性反应较强，其中所使用的同步化疗方案为氟尿嘧啶/CF，已有证据显示，卡培他滨是氟尿嘧啶的类似物，通过同步口服卡培他滨可以达到氟尿嘧啶持续输注的效果［18-19］，且有可能减轻治疗相关毒性反应。近期的一项研究表明，口服卡培他滨化疗同步放疗方案，其治疗相关毒性明显低于氟尿嘧啶/CF方案［20］，在本研究中亦证明了这一点，所有患者均完成了治疗计划，显示口服希罗达化疗的同步放化疗方案的毒副作用轻于氟尿嘧啶/CF方案，由此可以看出胃癌术后放疗期间口服希罗达，一方面可以防治远处转移，另一方面可以增加放疗的敏感性，而且其毒副作用可以耐受。

本项研究表明胃癌术后同步放化疗与单纯化疗相比，提高了患者2年生存率和无复发生存率，而且近期毒副反应可耐受，值得临床推广应用。然而由于本组研究病例数较少，随访时间较短，联合治疗的意义还有待更多大样本量临床随机分组研究证实。

［1］Kamangar F，Dores GM，Anderson WF.Patterns of cancer

incidence，mortality，and prevalence across five continents：defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world［J］.J Clin Oncol，2006，24（14）：2137-2150.

［2］Parkin DM，Pisani P，Ferlay J.Global cancer statisties［J］. CA Cancer J Clin，1999，49（1）：33-64.

［3］Macdonald JS，Fleming TR，Peterson RF，et al.Adjuvant chemotherapy with 5-FU，adriamycin，and mitomycin-C（FAM）versus surgery alone for patients with locally advanced gastric adenocarcinoma：a Southwest Oncology Group study［J］.Ann Surg Oncol，1995，2（6）：488-494.

［4］Macdonald JS，Smalley SR，Benedetti J.Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction［J］.N Engl Med，2001，345（10）：725-730.

［5］Gunderson LL.Gastric cancer-patterns of relapse after surgical resection［J］.Semin Radiat Oncol，2002，12（2）：150-161.

［6］谷铣之，殷蔚伯，余子豪，等.肿瘤放射治疗学［M］.4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008.

［7］Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1，an oral fluoropyrimidine［J］.N Engl J Med，2007，357（18）：1810-1820.

［8］Bang YJ，Kim YW，Yang HK，et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2gastrectomy（CLASSIC）：a phase 3 open-label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2012，379（9813）：315-321.

［9］Li J，Qin S，Xu J，et al.Apatinib for chemotherapyrefractory advanced metastatic gastric cancer：results from a randomized，placebo-controlled，parallelarm，phaseⅡtrial［J］. J Clin Oncol，2013，31（26）：3219-3225.

［10］Fuchs CS，Tomasek J，Yong CJ，et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma（REGARD）：an international，randomised，multicentre，placebo-controlled，phase 3 trial［J］.Lancet，2014，383（9911）：31-39.

［11］Iacovelli R，Pietrantonio F，Farcomeni A，et al.Chemotherapy or targeted therapy as second-line treatment of advanced gastric cancer.A systematic review and meta-analysis of published studies［J］.PLoS One，2014，9（9）：e108940.

［12］Smalley SR，Benedetti JK，Haller DG，et al.Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116：a phase Ⅲ trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection［J］.J Clin Oncol，2012，30（19）：2327-2333.

［13］Min C，Bangalore S，Jhawar S，et al.Chemoradiation therapy versus chemotherapy alone for gastric cancer after R0 surgical resection:a meta-analysis of randomized trials［J］.Oncology，2014，86（2）：79-85.

［14］Kim S，Lim DH，Lee J，et al.An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63（5）：1279-1285.

［15］Lee J，Lim do H，Kim S，et al.Phase Ⅲ trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2lymph node dissection：the ARTIST trial［J］.J Clin Oncol，2012，30（3）：268-273.

［16］Kim TH，Park SR，Ryu KW，et al.Phase 3 trial of postoperative chemotherapy alone versus chemoradiation therapy in stage Ⅲ-Ⅳgastric cancer treated with R0 gastrectomy and D2lymph node dissection［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84（5）：e585-e592.

［17］Zhu WG，Xua DF，Pu J，et al.A randomized，controlled，multicenter study comparing intensity-modulated radiotherapy plus concurrent chemotherapy with chemotherapy alone in gastric cancer patients with D2resection［J］.Radiother Oncol，2012，104（3）：361-366.

［18］Rossi D，Alessandroni P，Catalano V，et al.Safety profile and activity of lower capecitabine dose in patients with metastatic breast cancer［J］.Clin Breast Cancer，2007，7（11）：857-860.

［19］Walko CM，Lindley C.Capecitabine：a review［J］.Clin Ther，2005，27（1）：23-44.

［20］Oblak I，Vidmar MS，Anderluh F，et al.Capecitabine in adjuvant radiochemotherapy for gastric adenocarcinoma［J］. Radiol Oncol，2014，48（2）：189-196.

Analysis of short-term effect and toxic and side effect by concurrent radiochemotherapy after surgery of locally advanced gastric carcinoma

WANG Yan XU Gang WU Li-guang WU Chao-yang▲
Department of Tumor Radiotherapy，People′s Hospital Affiliated to Jiangsu University of Zhenjiang City in Jiangsu Province，Zhenjiang212002，China

Objective To explore the influence of 2-year survival rate and short-term toxic and side effects in patients with stage Ⅱ-Ⅲ gastric cancer after surgeries by concurrent radiochemotherapy and only chemotherapy.Methods 49 Ⅱ-Ⅲ stage gastric cancer patients admitted into our hospital and undergone radical operation from February 2010 to June 2012 were retrospectively analyzed.According to different therapeutic regimens，they were divided into two groups: concurrent radiochemotherapy after surgery group and only chemotherapy after surgery group.In the former group（n=24），XELOX regimen of chemotherapy was used for two weeks，and oral administration of capecitabine（825 mg/m2）twice per day for radiotherapy，and finally for two-week chemotherapy after radiotherapy was finished.In the latter one（n=25，XELOX regimen of chemotherapy was adopted for 4 to 6 weeks.The 2-year survival rate，survival rate without recurrence，toxic and side effects during treatment were compared by regular follow up.Results The 2-year survival rate in concurrent chemoradiotherapy group and only chemotherapy group was 87.5％and 64.0％respectively.The survival rate of recurrence-free within 2 years in both groups was 70.8％and 48.0％respectively，with statistical difference（P＜0.05）. There was no significant difference in hematological toxicity，gastrointestinal reaction and hand-foot syndrome between two groups.Conclusion Concurrent chemoradiotherapy after operation for gastric carcinoma at stages of Ⅱ-Ⅲ can improve 2-year survival rate and survival rate of recurrence-free with tolerant toxic and side effect.

Gastric cancer；Concurrent chemoradiotherapy after surgery；Postoperative chemotherapy；2-year survival rate；Toxic and side effect

R735.2

A

1674-4721（2015）05（a）-0008-04

2014-12-19 本文编辑：李亚聪）

江苏省镇江市科学技术成果项目（镇科鉴字［2008］第71号）

王燕（1973-），女，本科，副主任医师，主要研究方向：消化系统肿瘤的放射治疗

▲通讯作者：吴朝阳（1967-），博士，主任医师，硕士研究生导师，主要研究方向：恶性肿瘤的放射治疗及放疗增敏